Sinalização ERK 1/2 em Malignidades de Células B Resistentes a Ibrutinibe

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender a um dos seguintes critérios:

  • Diagnóstico clínico-patológico de macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) que atende aos critérios para tratamento usando as diretrizes do painel de consenso do Segundo Workshop Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom31 ou tem doença de alto risco com nível sérico de IgM de 6.000 mg ou superior.32
  • Diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crônica (CLL) de acordo com os critérios do International Workshop on CLL 2018.33
  • Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de linfoma de células do manto (LCM) ou linfoma de zona marginal (LZM).
• Os participantes devem ter uma mutação BTKCys481 e/ou PLCγ2. As alterações genômicas devem ter sido confirmadas por sequenciamento realizado nos Laboratórios NeoGenomics.
• Todos os participantes devem ter experimentado progressão da doença enquanto recebiam ativamente a monoterapia com ibrutinibe com base nas diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Todos os participantes devem estar recebendo monoterapia com ibrutinibe ativamente no momento da entrada no estudo. Os participantes com uma lacuna no tratamento ou que receberam tratamentos anticancerígenos diferentes do ibrutinibe imediatamente antes da entrada no estudo não são elegíveis.
• Os participantes devem estar em uma dose estável de monoterapia com ibrutinibe por no mínimo 3 semanas antes do ciclo 1 dia 1.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1 (consulte o Apêndice A)

• Os participantes devem ter doença mensurável:

  • Participantes com MW: presença de imunoglobulina M (IgM) sérica com nível mínimo de IgM > 2 × limite superior institucional da normalidade.

  • Participantes com LLC:

    • Linfadenopatia palpável ou mensurável por TC ≥ 1,5 cm, E/OU
    • Linfocitose ≥ 5.000/μL, E/OU
    • Envolvimento da medula óssea de ≥ 30%
  • Participantes com MCL ou MZL: pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm (≥ 2 cm) com imagem convencional ou > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Se o paciente já foi irradiado anteriormente, deve haver evidência de progressão da lesão desde a irradiação.

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 750/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN), OU
  • Bilirrubina total ≤ 2 × LSN institucional se a elevação for atribuível à síndrome de Gilbert
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, OU
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN institucional se a elevação for resultado de infiltração por doença neoplásica
  • Creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional, OU
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima de 1,5 × o normal institucional (calculado pela equação de Cockcroft-Gault)
• Os efeitos de ibrutinibe ou LY3214996 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes anticancerígenos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de ibrutinibe ou LY3214996.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.

Critério de exclusão:

• Participantes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Participantes que receberam tratamento anterior com um inibidor de ERK, incluindo, entre outros, tratamento anterior com LY3214996.
• Os participantes com envolvimento conhecido da doença do SNC devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a LY3214996 ou ibrutinibe.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente são inelegíveis com as seguintes exceções: indivíduos que foram tratados e estão livres de doença por um período mínimo de 3 anos antes da inscrição no estudo, ou indivíduos considerados de baixo risco pelo investigador responsável pelo tratamento para recidiva da doença. Além disso, indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados nos últimos 3 anos: carcinomas basocelulares ou espinocelulares da pele, carcinomas mamários ou cervicais in situ e câncer de próstata de baixo risco que não requer tratamento conforme julgado pelo investigador responsável.
• Participantes que são conhecidos no momento da inscrição no estudo por necessitarem de terapia concomitante com inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A. O uso de inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A é proibido durante o tratamento experimental.
• Participantes que são conhecidos no momento da inscrição no estudo por necessitarem de terapia concomitante com substratos sensíveis do CYP3A4 ou medicamentos eliminados pelo CYP3A4 que tenham uma faixa terapêutica estreita. O uso dessas drogas é proibido durante o tratamento experimental.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque LY3214996 e ibrutinibe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com LY3214996 ou ibrutinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com LY3214996 ou ibrutinibe. Um teste de gravidez de soro negativo é necessário para mulheres com potencial para engravidar antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Participantes que sabidamente são soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C.
• Participantes com histórico ou achados de oclusão arterial ou venosa central ou de ramo da retina com visão significativamente reduzida ou outras doenças da retina que causam deficiência visual