ERK 1/2 -signalointi ibrutinibiresistenteissä B-solujen pahanlaatuisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujien on täytettävä yksi seuraavista kriteereistä:

  • Waldenstromin makroglobulinemian (WM) kliinispatologinen diagnoosi, joka täyttää hoidon kriteerit käyttämällä konsensuspaneeliohjeita Waldenströmin makroglobulinemiaa käsittelevästä toisesta kansainvälisestä työpajasta31 tai sinulla on korkean riskin sairaus, jonka seerumin IgM-taso on 6 000 mg tai korkeampi.32
  • Kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) vahvistettu diagnoosi kansainvälisen CLL 2018 -kriteereitä käsittelevän työpajan mukaan.33
  • Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaippasolulymfooman (MCL) tai marginaalivyöhykkeen lymfooman (MZL) diagnoosi.
• Osallistujilla tulee olla BTKCys481- ja/tai PLCγ2-mutaatio. Genomimuutosten on oltava varmistettu NeoGenomics Laboratoriesissa tehdyllä sekvensoinnilla.
• Kaikilla osallistujilla on täytynyt kokea sairauden etenemistä saadessaan aktiivisesti ibrutinibimonoterapiaa National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeiden mukaisesti.
• Kaikkien osallistujien on saatava aktiivisesti ibrutinibimonoterapiaa tutkimukseen saapuessaan. Osallistujat, joiden hoidossa on puutteita tai jotka ovat saaneet muuta syövänvastaista hoitoa kuin ibrutinibia välittömästi ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole kelvollisia.
• Osallistujien on täytynyt saada vakaa annos ibrutinibimonoterapiaa vähintään 3 viikkoa ennen sykliä 1 päivä 1.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1 (katso liite A)

• Osallistujilla tulee olla mitattavissa oleva sairaus:

  • Osallistujat, joilla on WM: seerumin immunoglobuliini M (IgM), jonka IgM:n vähimmäistaso on > 2 × normaalin yläraja.

  • Osallistujat, joilla on CLL:

    • Palpoitava tai TT-mittattavissa oleva lymfadenopatia ≥ 1,5 cm, JA/TAI
    • Lymfosytoosi ≥ 5000/μL, JA/TAI
    • Luuytimen osallistuminen ≥ 30 %
  • Osallistujat, joilla on MCL tai MZL: vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥ 20 mm (≥ 2 cm) tavanomaisella kuvantamisella tai > 10 mm spiraali-CT-skannauksella. Jos potilasta on aiemmin säteilytetty, leesion etenemisestä säteilyn jälkeen on oltava näyttöä.

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 750/mcL
  • Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mcL
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), TAI
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × laitoksen ULN, jos nousu johtuu Gilbertin oireyhtymästä
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN, TAI
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × laitoksen ULN, jos nousu johtuu neoplastisen taudin infiltraatiosta
  • Kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN, TAI
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso on yli 1,5 × institutionaalinen normaali (laskettu Cockcroft-Gault-yhtälön avulla)
• Ibrutinibin tai LY3214996:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska syöpälääkkeiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan osallistuminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta ibrutinibin tai LY3214996:n annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa ERK-estäjillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aikaisempi hoito LY3214996:lla.
• Osallistujat, joiden tiedetään liittyvän keskushermostosairauteen, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin LY3214996 tai ibrutinibi.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia seuraavin poikkeuksin: henkilöt, joita on hoidettu ja jotka ovat sairaita vähintään 3 vuotta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, tai henkilöt, jotka hoitava tutkija katsoo olevan alhainen riski taudin uusiutumiseen. Lisäksi henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu viimeisen 3 vuoden aikana: ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, rinta- tai kohdunkaulan karsinoomat in situ ja matalan riskin eturauhassyöpä, joka ei vaadi hoitoa hoitavan tutkijan arvioiden mukaan.
• Osallistujat, joiden tiedetään tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana tarvitsevan samanaikaista hoitoa vahvoilla tai kohtalaisilla CYP3A:n estäjillä tai indusoijilla. Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien tai indusoijien käyttö on kiellettyä koehoidon ajan.
• Osallistujat, joiden tiedettiin tutkimukseen ilmoittautumishetkellä tarvitsevan samanaikaista hoitoa herkillä CYP3A4-substraateilla tai CYP3A4:n eliminoimilla lääkkeillä, joilla on kapea terapeuttinen alue. Näiden lääkkeiden käyttö on kielletty koehoidon ajan.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska LY3214996 ja ibrutinibi ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin LY3214996:lla tai ibrutinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan LY3214996:lla tai ibrutinibillä. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan seropositiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai B- tai C-hepatiittille.
• Osallistujat, joilla on ollut verkkokalvon keskusvaltimon tai haaravaltimon tai laskimotukos, joilla on merkittävästi heikentynyt näkö, tai muita verkkokalvon sairauksia, jotka aiheuttavat näkövammaa