Segnalazione ERK 1/2 nei tumori maligni delle cellule B resistenti all'ibrutinib

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • La diagnosi clinicopatologica della macroglobulinemia di Waldenstrom (WM) soddisfa i criteri per il trattamento utilizzando le linee guida del gruppo di consenso del Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia31 o ha una malattia ad alto rischio con un livello sierico di IgM di 6.000 mg o superiore.32
  • Diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica (LLC) secondo i criteri dell'International Workshop on CLL 2018.33
  • Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di linfoma mantellare (MCL) o linfoma della zona marginale (MZL).
• I partecipanti devono avere una mutazione BTKCys481 e/o PLCγ2. Le alterazioni genomiche devono essere state confermate tramite sequenziamento eseguito presso i NeoGenomics Laboratories.
• Tutti i partecipanti devono aver sperimentato la progressione della malattia mentre ricevevano attivamente la monoterapia con ibrutinib sulla base delle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Tutti i partecipanti devono ricevere attivamente la monoterapia con ibrutinib al momento dell'ingresso nello studio. I partecipanti con una lacuna nel trattamento o che hanno ricevuto trattamenti antitumorali diversi da ibrutinib immediatamente prima dell'ingresso nello studio non sono ammissibili.
• I partecipanti devono aver assunto una dose stabile di ibrutinib in monoterapia per un minimo di 3 settimane prima del ciclo 1 giorno 1.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤ 1 (vedi Appendice A)

• I partecipanti devono avere una malattia misurabile:

  • Partecipanti con WM: presenza di immunoglobuline sieriche M (IgM) con un livello minimo di IgM > 2 × limite superiore istituzionale del normale.

  • Partecipanti con CLL:

    • Linfoadenopatia palpabile o misurabile con TC ≥ 1,5 cm, E/O
    • Linfocitosi ≥ 5.000/μL, E/O
    • Coinvolgimento del midollo osseo ≥ 30%
  • Partecipanti con MCL o MZL: almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm (≥ 2 cm) con imaging convenzionale o > 10 mm con scansione TC spirale. Se il paziente è stato precedentemente irradiato, deve esserci evidenza di progressione della lesione dopo la radiazione.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 750/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 50.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN), OPPURE
  • Bilirubina totale ≤ 2 × ULN istituzionale se l'elevazione è attribuibile alla sindrome di Gilbert
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale, OPPURE
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN istituzionale se l'elevazione è il risultato di infiltrazione da parte di malattia neoplastica
  • Creatinina ≤ 1,5 × ULN istituzionale, OR
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori a 1,5 × normale istituzionale (calcolato tramite l'equazione di Cockcroft-Gault)
• Gli effetti di ibrutinib o LY3214996 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antitumorali sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di ibrutinib o LY3214996.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con un inibitore di ERK, incluso ma non limitato al precedente trattamento con LY3214996.
• I partecipanti con coinvolgimento noto della malattia del SNC dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a LY3214996 o ibrutinib.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili con le seguenti eccezioni: individui che sono stati trattati e sono liberi da malattia per un minimo di 3 anni prima dell'arruolamento nello studio o individui che sono ritenuti dallo sperimentatore curante a basso rischio per recidiva di malattia. Inoltre, le persone con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati negli ultimi 3 anni: carcinomi a cellule basali o squamose della pelle, carcinomi mammari o cervicali in situ e carcinoma prostatico a basso rischio che non richiede trattamento come giudicato dallo sperimentatore curante.
• - Partecipanti noti al momento dell'arruolamento allo studio per richiedere una terapia concomitante con inibitori o induttori del CYP3A forti o moderati. L'uso di inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A è proibito per la durata del trattamento di prova.
• - Partecipanti noti al momento dell'arruolamento allo studio per richiedere una terapia concomitante con substrati sensibili del CYP3A4 o farmaci autorizzati dal CYP3A4 che hanno un intervallo terapeutico ristretto. L'uso di questi farmaci è vietato per tutta la durata del trattamento di prova.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché LY3214996 e ibrutinib sono agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con LY3214996 o ibrutinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con LY3214996 o ibrutinib. È richiesto un test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti noti per essere sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o all'epatite B o C.
• Partecipanti con una storia o reperti di arteria retinica centrale o ramificata o occlusione venosa con visione significativa o altre malattie retiniche che causano disabilità visiva