進行HCCおよびChild-Pugh B患者におけるソラフェニブPK (SORBE)
Child-Pugh B肝硬変のHCC患者におけるソラフェニブの集団薬物動態および薬力学（SORBE試験）
ソラフェニブは、進行肝細胞癌 (HCC) における有効性が証明されています。 HCC患者のほとんどは、肝硬変が原因で肝機能が損なわれています。 肝硬変の重症度は、ソラフェニブの代謝に影響を与える可能性があります。 今日まで、中等度の肝硬変患者（Child-Pugh (CP)-B）におけるソラフェニブの明確な活性と忍容性を示すデータは発表されていません。
この問題に具体的に対処するために、この研究は、ソラフェニブの集団薬物動態を調査し、ソラフェニブ曝露とその有効性および切除不能な HCC を有する CP-B 患者における毒性との関係を調査することを目的としています。
調査の概要
詳細な説明
研究デザイン:
これは、HCC および CP-B 肝硬変患者におけるソラフェニブとその代謝物の忍容性、薬物動態、および臨床活性を調査するための前向き、非盲検、全国的、多施設観察研究です。
調査対象母集団：
45 BCLC ステージ C HCC および CP-B 肝硬変の患者
処理：
すべての患者は、ソラフェニブを 200 mg の開始用量で 1 日 2 回投与されます。 毒性がない場合、用量は 400 mg BID まで徐々に増加します。
治療の開始前に、患者はミダゾラムの単回経口投与を受け、表現型 CYP3A4 活性が示されます。 ソラフェニブとミダゾラムの濃度を測定するために、いくつかの時点で血液サンプルが採取されます。
15 人の患者のサブグループ (アカデミック メディカル センター アムステルダム) では、このテストはカフェイン、ミダゾラム、オメプラゾール、ワルファリン、メトプロロールの無症状用量の経口カクテルに置き換えられ、影響を評価するために 4 週間の治療後に繰り返されます。シトクロム P450 (CYP) 1A2、3A4、2C19、2C9、および 2D6 活性に対するソラフェニブの影響。
主な研究パラメータ/エンドポイント:
主要な
- ソラフェニブとその代謝物への曝露における曝露と患者内および患者間の変動
- ソラフェニブ曝露の予測因子、すなわちビリルビン、CYP3A4 活性の同定
- ソラフェニブ曝露と有害事象および無増悪生存期間との相関
- ソラフェニブ開始前のこれらのカクテルプローブ薬物への曝露と比較した、ソラフェニブ治療の4週間後のこれらの薬剤の経口カクテルの投与後の5つのCYPプローブ薬物への曝露の違い（15人の患者におけるサブスタディ）。
参加、利益、およびグループの関連性に関連する負担とリスクの性質と程度:
登録された患者は、ソラフェニブとミダゾラムまたは薬物カクテル（CYP表現型検査に使用）の薬物動態（PK）サンプリングのために3回の8時間の訪問のために入院します。 すべての PK 血液サンプルは、静脈カテーテルを介して採取されます。 採取した血液の総量は約70mlになります。 これらの手順のリスクは低いです。
進行したHCCおよび（軽度の）CP-B肝硬変の患者は、忍容性が低下しているため、ソラフェニブ治療の対象としては不十分であると見なされることがよくあります。 この研究の目的は、この進行HCC患者のサブグループにおけるソラフェニブの治療最適化戦略を探すことです。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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-
Amsterdam、オランダ、1105 AZ
- Academic Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上の男女
HCCの診断：以下の基準に基づく診断：
- 1 つの放射線技術: 4 相 CT または動的造影 MRI で動脈血管過多を伴う 1 cm を超える局所病変
- 1 つの画像技術が決定的ではなく、病変が 1 cm を超える場合、2 つの偶然の動的放射線技術 (CT または MRI) または
- 生検で証明されたHCC
- 進行HCCの患者 - BCLCステージC
- がん関連の症状（症候性腫瘍、ECOG Performance status 1～2）、大血管浸潤（分節浸潤または門脈浸潤）または肝外への広がり（リンパ節浸潤または遠隔転移）
- TACE の対象外 (すなわち、びまん性腫瘍、5 cm を超える腫瘍)
- 根治的切除または RFA の対象外
- CP-B肝硬変の患者（CP-Bスコア7または8）
- -書面によるインフォームドコンセントを与えることができる
- -臓器移植の歴史（以前の肝臓移植を含む）は許可されます
- HIV、先天性免疫不全、自己免疫疾患（関節リウマチ）の免疫抑制療法は許可されています
除外基準:
以下の基準のいずれかに該当する場合、被験者は研究に登録されません。
- CP-B9 肝硬変
- CP-C肝硬変
- -被験者が治験の性質、範囲、および結果を理解できない状態にする精神状態
- HCCまたは他の悪性腫瘍に対する同時抗腫瘍治療
- ソラフェニブ治療の対象外
- ビリルビン > 51 マイクロモル/L
- -女性、妊娠中または授乳中の場合（出産の可能性のある女性は適切な避妊を使用する必要があり、この研究に含める前の7日以内に妊娠検査が陰性である必要があります）
- 男性の場合、適切な避妊手段を使用していない
- 以下の 1 つまたは複数: - WBC <2,500 細胞/mm3、 - ANC <1,500 細胞/mm3、 - 血小板 <50,000/mm3、
- ECOGパフォーマンスステータス>2
- 既知のGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者
- 重大な心血管疾患;例：登録から6か月以内の心筋梗塞、慢性心不全（ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIV）、不安定冠動脈疾患
- -制御されていない高血圧、すなわち収縮期血圧> 150 mm Hgおよび/または拡張期血圧> 90 mm Hg 最適な医学的管理にもかかわらず（降圧薬の2つのクラス）
- -この研究に含める前の30日以内のグレード3以上の出血/出血イベントの履歴
- -過去3か月以内の以前の静脈瘤出血
カクテルテストの追加除外基準
- カクテルの初回投与の7日前から、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースおよび/またはキンカン、プンメロ、エキゾチックな柑橘系の果物（スターフルーツ、苦瓜）またはグレープフルーツハイブリッドの摂取。
- CYP3A4/5、CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C19を誘導または阻害する漢方薬または医薬品の使用
- オメプラゾール、ワルファリン、メトプロロール、カフェインまたはミダゾラムの使用（＝プローブカクテルの投薬）
- 同時抗凝固療法
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ミダゾラムクリアランス試験を伴うソラフェニブ
治療の開始前に、患者はミダゾラムの単回経口投与を受け、表現型 CYP3A4 活性が示されます。 ソラフェニブとミダゾラムの濃度を測定するために、いくつかの時点で血液サンプルが採取されます。 患者は、ソラフェニブを 200 mg の開始用量で 1 日 2 回投与されます。 毒性がない場合、投与量は毎週の間隔で 400 mg BID (最大投与量) まで増加します。 |
患者は、ソラフェニブを 200 mg の開始用量で 1 日 2 回投与されます。
毒性がない場合、用量は 400 mg BID まで徐々に増加します。
治療の開始前に、患者はミダゾラムの単回経口投与を受け、表現型 CYP3A4 活性が示されます。
ソラフェニブとミダゾラムの濃度を測定するために、いくつかの時点で血液サンプルが採取されます。
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実験的：ソラフェニブと CYP カクテル テスト
この 15 人の患者のサブグループ (アムステルダムのアカデミック メディカル センター) では、ミダゾラム テストはカフェイン、ミダゾラム、オメプラゾール、ワルファリン、メトプロロールの不顕性用量の経口カクテルに置き換えられ、4 週間の治療後に繰り返されて評価されます。シトクロム P450 (CYP) 1A2、3A4、2C19、2C9、および 2D6 活性に対するソラフェニブの影響。 患者は、ソラフェニブを 200 mg の開始用量で 1 日 2 回投与されます。 毒性がない場合、投与量は毎週の間隔で 400 mg BID (最大投与量) まで増加します。 |
患者は、ソラフェニブを 200 mg の開始用量で 1 日 2 回投与されます。
毒性がない場合、用量は 400 mg BID まで徐々に増加します。
15 人の患者のサブグループ (アカデミック メディカル センター アムステルダム) では、このテストはカフェイン、ミダゾラム、オメプラゾール、ワルファリン、メトプロロールの無症状用量の経口カクテルに置き換えられ、影響を評価するために 4 週間の治療後に繰り返されます。シトクロム P450 (CYP) 1A2、3A4、2C19、2C9、および 2D6 活性に対するソラフェニブの影響。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ソラフェニブ曝露 (AUC)。
時間枠：研究完了まで、平均3ヶ月
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血漿濃度対時間曲線下面積 (AUC)。
ソラフェニブへの曝露における曝露と患者内および患者間の変動。
母集団 PK 分析は、非線形混合効果モデリング (NONMEM) を使用して実行されます。
ソラフェニブ曝露の予測因子、すなわちビリルビン、CYP3A4活性を調査する必要があります。
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研究完了まで、平均3ヶ月
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ソラフェニブのピーク血漿濃度
時間枠：研究完了まで、平均3ヶ月
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ソラフェニブのピーク血漿濃度 (Cmax)。
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研究完了まで、平均3ヶ月
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ソラフェニブ N-オキシド暴露 (AUC)
時間枠：研究完了まで、平均3ヶ月
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主なソラフェニブ代謝物 (N-オキシド ソラフェニブ) の血漿中濃度対時間曲線 (AUC) の下の面積。
N-オキシドソラフェニブへの曝露における曝露と患者内および患者間の変動。
母集団 PK 分析は、非線形混合効果モデリング (NONMEM) を使用して実行されます。
N-オキシド ソラフェニブ曝露の予測因子、すなわちビリルビン、CYP3A4 活性を調査する必要があります。
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研究完了まで、平均3ヶ月
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ソラフェニブ N-オキシドのピーク血漿濃度。
時間枠：研究完了まで、平均3ヶ月
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主なソラフェニブ代謝物 (N-オキシド ソラフェニブ) のピーク血漿濃度 (Cmax)。
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研究完了まで、平均3ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CTCAE v4.0による有害事象
時間枠：研究の完了まで、平均3か月。
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有害事象は、ソラフェニブまたは薬物カクテルに関連すると見なされるかどうかにかかわらず、研究中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。
遅発性毒性を検出するために、治療を受けている間、およびソラフェニブの最終投与後30日間、被験者によって自発的に報告された、または治験責任医師またはそのスタッフによって観察されたすべての有害事象が記録されます。
毒性は、NCI CTCAE バージョン 4.0 に従ってスコア付けされます。集団 PK 分析は、非線形混合効果モデリング (NONMEM) を使用して実行されます。
NONMEM ではべき乗計算はできません。
それにもかかわらず、経験則として、40 人の患者が約 1 人を識別することができます。 PK パラメータと患者特性との間の 3 つの臨床的に有意な相関関係。
評価可能な患者を 40 人確保するために、45 人の患者を募集することを目指しています。
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研究の完了まで、平均3か月。
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無増悪生存
時間枠：進行または死亡するまで（0～24か月）
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無増悪生存期間（PFS）は、ソラフェニブの開始日から、疾患の進行（症候性または客観的）または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の最初の日までの時間として定義されます。
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進行または死亡するまで（0～24か月）
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全生存
時間枠：最後のフォローアップまたは死亡まで (0 ～ 24 か月)
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全生存期間は、ソラフェニブの開始から死亡までの時間、または最後のフォローアップで検閲されるまでの時間として定義されます。
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最後のフォローアップまたは死亡まで (0 ～ 24 か月)
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CYP活動
時間枠：4週間
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ソラフェニブ治療の開始前に CYP3A4 活性を評価するために、0.03 mg/kg ミダゾラムの単回経口投与が投与されます。 15 人の患者のサブスタディ: ソラフェニブ治療開始前のこれらのカクテル プローブ薬への曝露と比較した、ソラフェニブ治療の 4 週間後にこれらの薬剤の経口カクテルを投与した後の 5 つの CYP プローブ薬への曝露の違い。 |
4週間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Heinz-Josef Klümpen, MD PhD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 主任研究者：Ferry ALM Eskens, MD PhD、Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
- 主任研究者：R. Bart Takkenberg, MD PhD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 主任研究者：Ron Mathot, PharmD PhD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- スタディディレクター：Hans Romijn, MD PhD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2014_078#B2014419a
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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