Sorafenib PK chez les patients atteints de CHC avancé et Child-Pugh B (SORBE)
Pharmacocinétique de population et pharmacodynamique du sorafénib chez les patients atteints de CHC atteints de cirrhose hépatique Child-Pugh B (essai SORBE)
Le sorafénib a prouvé son efficacité dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé. La plupart des patients atteints de CHC ont une fonction hépatique altérée en raison d'une cirrhose hépatique sous-jacente. La sévérité de la cirrhose du foie pourrait avoir des implications sur le métabolisme du sorafenib. À ce jour, aucune donnée montrant une activité et une tolérance sans équivoque du sorafénib chez les patients atteints de cirrhose modérée (Child-Pugh (CP)-B) n'a été publiée.
Pour aborder spécifiquement cette question, cette étude vise à explorer la pharmacocinétique de population du sorafenib et à explorer la relation entre l'exposition au sorafenib et son efficacité et sa toxicité chez les patients CP-B atteints de CHC irrésécable.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Étudier le design:
Il s'agit d'une étude observationnelle prospective, ouverte, nationale et multicentrique visant à étudier la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité clinique du sorafenib et de ses métabolites chez les patients atteints de cirrhose hépatique HCC et CP-B
Population étudiée :
45 Patients atteints de CHC BCLC de stade C et de cirrhose hépatique CP-B
Traitement:
Tous les patients recevront du sorafenib à une dose initiale de 200 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, la dose sera progressivement augmentée jusqu'à 400 mg BID.
Avant le début du traitement, les patients reçoivent une dose orale unique de midazolam à activité de phénotype CYP3A4. Des échantillons de sang seront prélevés à plusieurs moments pour mesurer les concentrations de sorafénib et de midazolam.
Dans un sous-groupe de 15 patients (dans l'Academic Medical Center Amsterdam), ce test sera remplacé par un cocktail oral de doses subcliniques de caféine, midazolam, oméprazole, warfarine et métoprolol et sera répété après 4 semaines de traitement pour évaluer l'influence du sorafénib sur l'activité du cytochrome P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 et 2D6, respectivement.
Principaux paramètres/critères de l'étude :
Primaire
- Exposition et variabilité intra- et inter-patients de l'exposition au sorafénib et à ses métabolites
- Identification des facteurs prédictifs de l'exposition au sorafénib, à savoir la bilirubine, l'activité du CYP3A4 Secondaire
- Corrélation entre l'exposition au sorafénib et les événements indésirables et la survie sans progression
- Différence d'exposition à 5 médicaments sondes CYP suite à l'administration d'un cocktail oral de ces agents après 4 semaines de traitement par sorafenib par rapport à l'exposition à ces médicaments sondes cocktail avant l'initiation du sorafenib (sous-étude chez 15 patients).
Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe :
Les patients inscrits seront admis à l'hôpital pour trois visites de 8 h pour l'échantillonnage pharmacocinétique (PK) du sorafenib et du midazolam ou du cocktail de médicaments (utilisé pour le phénotypage CYP). Tous les échantillons de sang PK seront prélevés via un cathéter intraveineux. La quantité totale de sang prélevé sera d'environ 70 ml. Les risques de ces procédures sont faibles.
Les patients atteints de CHC avancé et de cirrhose hépatique CP-B (légère) sont souvent considérés comme de mauvais candidats pour le traitement par le sorafénib en raison d'une tolérance réduite. Le but de cette étude est de rechercher des stratégies d'optimisation du traitement du sorafénib dans ce sous-groupe de patients atteints d'un CHC avancé.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Amsterdam, Pays-Bas, 1105 AZ
- Academic Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Homme ou femme, 18 ans ou plus
Diagnostic de CHC : diagnostic basé sur les critères suivants :
- 1 technique radiologique : Lésion focale > 1 cm avec hypervascularisation artérielle en TDM 4 temps ou IRM dynamique avec injection de contraste OU
- 2 techniques radiologiques dynamiques coïncidentes (CT ou IRM) dans le cas où une technique d'imagerie n'est pas concluante et lésion > 1 cm OU
- CHC prouvé par biopsie
- Patients avec CHC avancé - stade BCLC C
- Symptômes liés au cancer (tumeurs symptomatiques, indice de performance ECOG 1-2), invasion macrovasculaire (invasion segmentaire ou portale) ou propagation extrahépatique (atteinte des ganglions lymphatiques ou métastases à distance)
- Non éligible pour TACE (; c'est-à-dire tumeurs diffuses, tumeurs de plus de 5 cm)
- Non éligible à la résection curative ou à la RFA
- Patients atteints de cirrhose du foie CP-B (score CP-B 7 ou 8)
- Capable de donner un consentement éclairé écrit
- Les antécédents de transplantation d'organe (y compris la transplantation hépatique antérieure) sont autorisés
- VIH, déficience immunitaire congénitale, tout traitement immunosuppresseur pour une maladie auto-immune (polyarthrite rhumatoïde) est autorisé
Critère d'exclusion:
Les sujets ne seront pas inscrits à l'étude si l'un des critères suivants s'applique :
- Cirrhose du foie CP-B9
- Cirrhose du foie CP-C
- Conditions mentales rendant le sujet incapable de comprendre la nature, la portée et les conséquences de l'essai
- Traitement antitumoral concomitant pour le CHC ou d'autres tumeurs malignes
- Non éligible au traitement sorafenib
- Bilirubine > 51 micromol/L
- Si femme, enceinte ou allaitante (les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate et doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 7 jours précédant l'inclusion dans cette étude)
- S'il s'agit d'un homme, ne pas utiliser de mesures contraceptives adéquates
- Un ou plusieurs des éléments suivants : - GB < 2 500 cellules/mm3, - NAN < 1 500 cellules/mm3, - plaquettes < 50 000/mm3,
- Statut de performance ECOG> 2
- Patients avec DFG connu < 30 mL/min/1,73 m2
- Maladie cardiovasculaire importante ; par exemple, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inclusion, insuffisance cardiaque chronique (classe III ou IV de la New York Heart Association), maladie coronarienne instable
- Hypertension artérielle non contrôlée c'est-à-dire tension artérielle systolique > 150 mm Hg et/ou tension artérielle diastolique > 90 mm Hg malgré une prise en charge médicale optimale (2 classes d'antihypertenseurs)
- Antécédents d'hémorragie / événements hémorragiques de grade 3 ou pire dans les 30 jours précédant l'inclusion dans cette étude
- Antécédents de saignement variqueux au cours des 3 derniers mois
Critères d'exclusion supplémentaires pour le test de cocktail
- Consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse et/ou de kumquats, de pomelos, d'agrumes exotiques (par exemple, carambole, melon amer) ou d'hybrides de pamplemousse à partir de sept jours avant la première dose de cocktail.
- Utilisation de plantes médicinales ou de médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4/5, le CYP2C9, le CYP2D6, le CYP1A2 et le CYP2C19
- Utilisation d'oméprazole, de warfarine, de métoprolol, de caféine ou de midazolam (= médicament du cocktail sonde)
- Traitement anticoagulant concomitant
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Sorafénib avec test de clairance du midazolam
Avant le début du traitement, les patients reçoivent une dose orale unique de midazolam à activité de phénotype CYP3A4. Des échantillons de sang seront prélevés à plusieurs moments pour mesurer les concentrations de sorafénib et de midazolam. Les patients recevront du sorafenib à une dose initiale de 200 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, la posologie sera augmentée avec des intervalles hebdomadaires jusqu'à 400 mg BID (dose maximale). |
Les patients recevront du sorafenib à une dose initiale de 200 mg deux fois par jour.
En l'absence de toxicité, la dose sera progressivement augmentée jusqu'à 400 mg BID.
Avant le début du traitement, les patients reçoivent une dose orale unique de midazolam à activité de phénotype CYP3A4.
Des échantillons de sang seront prélevés à plusieurs moments pour mesurer les concentrations de sorafénib et de midazolam.
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EXPÉRIMENTAL: Sorafénib avec test cocktail CYP
Dans ce sous-groupe de 15 patients (dans l'Academic Medical Center Amsterdam), le test au midazolam sera remplacé par un cocktail oral de doses subcliniques de caféine, midazolam, oméprazole, warfarine et métoprolol et sera répété après 4 semaines de traitement pour évaluer la influence du sorafénib sur l'activité du cytochrome P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 et 2D6, respectivement. Les patients recevront du sorafenib à une dose initiale de 200 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, la posologie sera augmentée avec des intervalles hebdomadaires jusqu'à 400 mg BID (dose maximale). |
Les patients recevront du sorafenib à une dose initiale de 200 mg deux fois par jour.
En l'absence de toxicité, la dose sera progressivement augmentée jusqu'à 400 mg BID.
Dans un sous-groupe de 15 patients (dans l'Academic Medical Center Amsterdam), ce test sera remplacé par un cocktail oral de doses subcliniques de caféine, midazolam, oméprazole, warfarine et métoprolol et sera répété après 4 semaines de traitement pour évaluer l'influence du sorafénib sur l'activité du cytochrome P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 et 2D6, respectivement.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Exposition au sorafénib (AUC).
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 mois
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Aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps (AUC).
Exposition et variabilité intra- et inter-patients de l'exposition au sorafenib.
L'analyse pharmacocinétique de la population sera effectuée à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM).
Les facteurs prédictifs de l'exposition au sorafénib, c'est-à-dire la bilirubine, l'activité du CYP3A4, doivent être explorés.
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 mois
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Concentration plasmatique maximale du sorafénib
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 mois
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) pour le sorafénib.
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 mois
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Exposition au sorafénib N-oxyde (AUC)
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 mois
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) pour le principal métabolite du sorafénib (N-oxyde sorafénib).
Exposition et variabilité intra- et inter-patients de l'exposition au sorafénib N-oxyde.
L'analyse pharmacocinétique de la population sera effectuée à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM).
Les facteurs prédictifs de l'exposition au N-oxyde de sorafénib, c'est-à-dire la bilirubine, l'activité du CYP3A4, doivent être explorés.
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 mois
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Concentration plasmatique maximale du sorafénib N-oxyde.
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 mois
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) du principal métabolite du sorafénib (N-oxyde sorafénib).
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables selon CTCAE v4.0
Délai: Jusqu'à l'achèvement des études, une moyenne de 3 mois.
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Les événements indésirables sont définis comme toute expérience indésirable survenant à un sujet au cours de l'étude, qu'elle soit ou non considérée comme liée au sorafénib ou à un cocktail de médicaments.
Tous les événements indésirables rapportés spontanément par le sujet ou observés par l'investigateur ou son personnel seront enregistrés pendant le traitement et pendant 30 jours après la dernière dose de Sorafenib, afin de détecter une toxicité retardée.
La toxicité sera notée selon la version 4.0 du NCI CTCAE. L'analyse pharmacocinétique de la population sera effectuée à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM).
Les calculs de puissance ne sont pas possibles dans NONMEM.
Néanmoins, en règle générale, 40 patients permettent d'identifier env. 3 corrélations cliniquement significatives entre les paramètres PK et les caractéristiques des patients.
Pour être sûr d'avoir 40 patients évaluables nous visons à recruter 45 patients.
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Jusqu'à l'achèvement des études, une moyenne de 3 mois.
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Survie sans progression
Délai: Jusqu'à Progression ou décès (0-24 mois)
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La survie sans progression (PFS) est définie comme le temps entre la date de début du sorafénib et la première date de progression de la maladie (symptomatique ou objective) ou de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
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Jusqu'à Progression ou décès (0-24 mois)
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La survie globale
Délai: Jusqu'au dernier suivi ou décès (0-24 mois)
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La survie globale est définie comme le temps écoulé entre le début du sorafénib et le décès ou censuré au dernier suivi.
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Jusqu'au dernier suivi ou décès (0-24 mois)
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Activité CAP
Délai: 4 semaines
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Afin d'évaluer l'activité du CYP3A4 avant le début du traitement par le sorafénib, une dose orale unique de 0,03 mg/kg de midazolam sera administrée. Sous-étude chez 15 patients : Différence d'exposition à 5 médicaments sondes CYP suite à l'administration d'un cocktail oral de ces agents après 4 semaines de traitement par sorafénib par rapport à l'exposition à ces médicaments sondes cocktail avant l'initiation du sorafénib. |
4 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Chercheur principal: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
- Chercheur principal: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Chercheur principal: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Directeur d'études: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Processus pathologiques
- Maladies du foie
- Fibrose
- La cirrhose du foie
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Dépresseurs du système nerveux central
- Inhibiteurs d'enzymes
- Anesthésiques intraveineux
- Anesthésiques, général
- Anesthésiques
- Agents antinéoplasiques
- Agents tranquillisants
- Médicaments psychotropes
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Hypnotiques et sédatifs
- Adjuvants, Anesthésie
- Agents anti-anxiété
- Modulateurs GABA
- Agents GABA
- Midazolam
- Sorafénib
Autres numéros d'identification d'étude
- 2014_078#B2014419a
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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