Sorafenib PK bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC und Child-Pugh B (SORBE)
Populationspharmakokinetik und Pharmakodynamik von Sorafenib bei HCC-Patienten mit Child-Pugh-B-Leberzirrhose (SORBE-Studie)
Sorafenib hat sich beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom (HCC) als wirksam erwiesen. Die meisten Patienten mit HCC haben eine eingeschränkte Leberfunktion aufgrund einer zugrunde liegenden Leberzirrhose. Der Schweregrad der Leberzirrhose könnte Auswirkungen auf den Metabolismus von Sorafenib haben. Bisher wurden keine Daten veröffentlicht, die eine eindeutige Aktivität und Verträglichkeit von Sorafenib bei Patienten mit mittelschwerer Zirrhose (Child-Pugh (CP)-B) zeigen.
Um dieses Problem speziell anzugehen, zielt diese Studie darauf ab, die Populationspharmakokinetik von Sorafenib zu untersuchen und die Beziehung zwischen der Sorafenib-Exposition und seiner Wirksamkeit und Toxizität bei CP-B-Patienten mit irresektablem HCC zu untersuchen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studiendesign:
Dies ist eine prospektive, offene, nationale, multizentrische Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Verträglichkeit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität von Sorafenib und seinen Metaboliten bei Patienten mit HCC- und CP-B-Leberzirrhose
Studienpopulation:
45 Patienten mit HCC im BCLC-Stadium C und CP-B-Leberzirrhose
Behandlung:
Alle Patienten erhalten Sorafenib mit einer Anfangsdosis von 200 mg zweimal täglich. In Abwesenheit von Toxizität wird die Dosierung schrittweise auf 400 mg BID gesteigert.
Vor Beginn der Behandlung erhalten die Patienten eine orale Einzeldosis Midazolam zum Phänotyp der CYP3A4-Aktivität. Zu mehreren Zeitpunkten werden Blutproben entnommen, um die Konzentrationen von Sorafenib und Midazolam zu messen.
In einer Untergruppe von 15 Patienten (im Academic Medical Center Amsterdam) wird dieser Test durch einen oralen Cocktail aus subklinischen Dosen von Koffein, Midazolam, Omeprazol, Warfarin und Metoprolol ersetzt und nach 4 Wochen Behandlung wiederholt, um den Einfluss zu beurteilen von Sorafenib auf die Aktivität von Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 bzw. 2D6.
Hauptstudienparameter/-endpunkte:
Primär
- Exposition und intra- und interindividuelle Variabilität der Exposition gegenüber Sorafenib und seinen Metaboliten
- Identifizierung prädiktiver Faktoren für die Sorafenib-Exposition, d. h. Bilirubin, CYP3A4-Aktivität Sekundär
- Korrelation zwischen Sorafenib-Exposition und unerwünschten Ereignissen und progressionsfreiem Überleben
- Unterschied in der Exposition gegenüber 5 CYP-Sondenmedikamenten nach Verabreichung eines oralen Cocktails dieser Wirkstoffe nach 4-wöchiger Behandlung mit Sorafenib im Vergleich zur Exposition gegenüber diesen Cocktail-Sondenmedikamenten vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib (Teilstudie bei 15 Patienten).
Art und Umfang der Belastungen und Risiken der Teilhabe-, Leistungs- und Gruppenbindung:
Eingeschriebene Patienten werden für drei 8-stündige Besuche im Krankenhaus aufgenommen, um pharmakokinetische (PK) Proben von Sorafenib und Midazolam oder dem Arzneimittelcocktail (zur CYP-Phänotypisierung) zu entnehmen. Alle PK-Blutproben werden über einen intravenösen Katheter entnommen. Die Gesamtmenge an entnommenem Blut beträgt ca. 70 ml. Die Risiken dieser Verfahren sind gering.
Patienten mit fortgeschrittenem HCC und (leichter) CP-B-Leberzirrhose werden aufgrund der verminderten Verträglichkeit oft als schlechte Kandidaten für eine Behandlung mit Sorafenib angesehen. Das Ziel dieser Studie ist es, nach Behandlungsoptimierungsstrategien von Sorafenib in dieser Untergruppe von Patienten mit fortgeschrittenem HCC zu suchen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Amsterdam, Niederlande, 1105 AZ
- Academic Medical Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter
Diagnose HCC: Diagnose anhand folgender Kriterien:
- 1 radiologische Technik: Fokale Läsion > 1 cm mit arterieller Hypervaskularisation in 4-Phasen-CT oder dynamischer kontrastverstärkter MRT ODER
- 2 zufällige dynamische radiologische Techniken (CT oder MRT), falls eine bildgebende Technik nicht schlüssig ist und die Läsion > 1 cm OR ist
- bioptisch nachgewiesenes HCC
- Patienten mit fortgeschrittenem HCC - BCLC Stadium C
- Krebsbedingte Symptome (symptomatische Tumoren, ECOG-Leistungsstatus 1-2), makrovaskuläre Invasion (entweder segmentale oder portale Invasion) oder extrahepatische Ausbreitung (Lymphknotenbeteiligung oder Fernmetastasen)
- Nicht geeignet für TACE (d. h. diffuse Tumore, Tumore größer als 5 cm)
- Nicht geeignet für kurative Resektion oder RFA
- Patienten mit CP-B-Leberzirrhose (CP-B-Score 7 oder 8)
- In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
- Vorgeschichte einer Organtransplantation (einschließlich vorheriger Lebertransplantation) ist zulässig
- HIV, angeborener Immundefekt, jede immunsuppressive Therapie bei Autoimmunerkrankungen (rheumatoide Arthritis) ist erlaubt
Ausschlusskriterien:
Probanden werden nicht in die Studie aufgenommen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
- CP-B9 Leberzirrhose
- CP-C-Leberzirrhose
- Psychische Zustände, die den Probanden unfähig machen, die Art, den Umfang und die Folgen der Studie zu verstehen
- Gleichzeitige antitumorale Behandlung für HCC oder andere bösartige Erkrankungen
- Nicht für eine Behandlung mit Sorafenib geeignet
- Bilirubin > 51 Mikromol/L
- Wenn weiblich, schwanger oder stillend (Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden und innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in diese Studie einen negativen Schwangerschaftstest durchführen lassen)
- Wenn männlich, keine angemessenen Empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden
- Einer oder mehrere der folgenden Punkte: - WBC < 2.500 Zellen/mm3, - ANC < 1.500 Zellen/mm3, - Blutplättchen < 50.000/mm3,
- ECOG-Leistungsstatus >2
- Patienten mit bekannter GFR < 30 ml/min/1,73 m2
- Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung; B. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschluss, chronische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), instabile koronare Herzkrankheit
- Unkontrollierte Hypertonie, d. h. systolischer Blutdruck > 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg trotz optimaler medizinischer Behandlung (2 Klassen von Antihypertensiva)
- Vorgeschichte von Blutungen / Blutungsereignissen Grad 3 oder schlechter innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in diese Studie
- Frühere Varizenblutung innerhalb der letzten 3 Monate
Zusätzliche Ausschlusskriterien für Cocktailtest
- Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Kumquats, Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten (z. B. Sternfrucht, Bittermelone) oder Grapefruit-Hybriden sieben Tage vor der ersten Cocktaildosis.
- Verwendung von pflanzlichen Arzneimitteln oder Medikamenten, die CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C19 induzieren oder hemmen
- Einnahme von Omeprazol, Warfarin, Metoprolol, Koffein oder Midazolam (=Medikation des Sondencocktails)
- Gleichzeitige gerinnungshemmende Therapie
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Sorafenib mit Midazolam-Clearance-Test
Vor Beginn der Behandlung erhalten die Patienten eine orale Einzeldosis Midazolam zum Phänotyp der CYP3A4-Aktivität. Zu mehreren Zeitpunkten werden Blutproben entnommen, um die Konzentrationen von Sorafenib und Midazolam zu messen. Die Patienten erhalten Sorafenib mit einer Anfangsdosis von 200 mg zweimal täglich. Wenn keine Toxizität vorliegt, wird die Dosierung in wöchentlichen Abständen auf bis zu 400 mg BID (maximale Dosis) gesteigert. |
Die Patienten erhalten Sorafenib mit einer Anfangsdosis von 200 mg zweimal täglich.
In Abwesenheit von Toxizität wird die Dosierung schrittweise auf 400 mg BID gesteigert.
Vor Beginn der Behandlung erhalten die Patienten eine orale Einzeldosis Midazolam zum Phänotyp der CYP3A4-Aktivität.
Zu mehreren Zeitpunkten werden Blutproben entnommen, um die Konzentrationen von Sorafenib und Midazolam zu messen.
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EXPERIMENTAL: Sorafenib mit CYP-Cocktailtest
In dieser Untergruppe von 15 Patienten (im Academic Medical Center Amsterdam) wird der Midazolam-Test durch einen oralen Cocktail aus subklinischen Dosen von Koffein, Midazolam, Omeprazol, Warfarin und Metoprolol ersetzt und nach 4 Wochen Behandlung zur Beurteilung wiederholt Einfluss von Sorafenib auf die Aktivität von Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 bzw. 2D6. Die Patienten erhalten Sorafenib mit einer Anfangsdosis von 200 mg zweimal täglich. Wenn keine Toxizität vorliegt, wird die Dosierung in wöchentlichen Abständen auf bis zu 400 mg BID (maximale Dosis) gesteigert. |
Die Patienten erhalten Sorafenib mit einer Anfangsdosis von 200 mg zweimal täglich.
In Abwesenheit von Toxizität wird die Dosierung schrittweise auf 400 mg BID gesteigert.
In einer Untergruppe von 15 Patienten (im Academic Medical Center Amsterdam) wird dieser Test durch einen oralen Cocktail aus subklinischen Dosen von Koffein, Midazolam, Omeprazol, Warfarin und Metoprolol ersetzt und nach 4 Wochen Behandlung wiederholt, um den Einfluss zu beurteilen von Sorafenib auf die Aktivität von Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 bzw. 2D6.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sorafenib-Exposition (AUC).
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate
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Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
Exposition und intra- und interindividuelle Variabilität der Sorafenib-Exposition.
Die Populations-PK-Analyse wird unter Verwendung von nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung (NONMEM) durchgeführt.
Prädiktive Faktoren für die Sorafenib-Exposition, d. h. Bilirubin, CYP3A4-Aktivität, sollen untersucht werden.
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Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate
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Maximale Plasmakonzentration von Sorafenib
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate
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Maximale Plasmakonzentration (Cmax) für Sorafenib.
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Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate
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Sorafenib-N-Oxid-Exposition (AUC)
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate
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Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für den Hauptmetaboliten von Sorafenib (N-Oxid-Sorafenib).
Exposition und intra- und interindividuelle Variabilität der Exposition gegenüber N-Oxid-Sorafenib.
Die Populations-PK-Analyse wird unter Verwendung von nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung (NONMEM) durchgeführt.
Prädiktive Faktoren für die N-Oxid-Sorafenib-Exposition, d. h. Bilirubin, CYP3A4-Aktivität, sollen untersucht werden.
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Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate
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Maximale Plasmakonzentration von Sorafenib-N-oxid.
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate
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Maximale Plasmakonzentration (Cmax) für den Hauptmetaboliten von Sorafenib (N-Oxid-Sorafenib).
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Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Nebenwirkungen gemäß CTCAE v4.0
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate.
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Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während der Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit Sorafenib oder dem Arzneimittelcocktail steht oder nicht.
Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfarzt oder seinen Mitarbeitern beobachteten unerwünschten Ereignisse werden während der Behandlung und 30 Tage nach der letzten Sorafenib-Dosis aufgezeichnet, um eine verzögerte Toxizität zu erkennen.
Die Toxizität wird gemäß NCI CTCAE Version 4.0 bewertet. Die Populations-PK-Analyse wird unter Verwendung von nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung (NONMEM) durchgeführt.
Leistungsberechnungen sind in NONMEM nicht möglich.
Dennoch lassen sich als Faustregel bei 40 Patienten ca. 3 klinisch signifikante Korrelationen zwischen PK-Parametern und Patientenmerkmalen.
Um sicherzustellen, dass wir 40 auswertbare Patienten haben, wollen wir 45 Patienten rekrutieren.
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Bis Studienabschluss durchschnittlich 3 Monate.
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis Progression oder Tod (0-24 Monate)
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Das progressionsfreie Überleben (PFS) ist definiert als die Zeit vom Datum des Beginns der Behandlung mit Sorafenib bis zum ersten Datum einer fortschreitenden Erkrankung (symptomatisch oder objektiv) oder des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
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Bis Progression oder Tod (0-24 Monate)
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zur letzten Nachsorge oder Tod (0-24 Monate)
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Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung mit Sorafenib bis zum Tod oder zensiert bei der letzten Nachbeobachtung.
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Bis zur letzten Nachsorge oder Tod (0-24 Monate)
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CYP-Aktivität
Zeitfenster: 4 Wochen
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Um die CYP3A4-Aktivität vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib zu beurteilen, wird eine orale Einzeldosis von 0,03 mg/kg Midazolam verabreicht. Teilstudie bei 15 Patienten: Unterschied in der Exposition gegenüber 5 CYP-Sondenmedikamenten nach Verabreichung eines oralen Cocktails dieser Wirkstoffe nach 4-wöchiger Sorafenib-Behandlung im Vergleich zur Exposition gegenüber diesen Cocktail-Sondenmedikamenten vor Beginn der Sorafenib-Behandlung. |
4 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Hauptermittler: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
- Hauptermittler: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Hauptermittler: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Studienleiter: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Pathologische Prozesse
- Leberkrankheiten
- Fibrose
- Leberzirrhose
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Neurotransmitter-Agenten
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Depressiva des zentralen Nervensystems
- Enzym-Inhibitoren
- Anästhetika, intravenös
- Anästhesie, Allgemein
- Anästhetika
- Antineoplastische Mittel
- Beruhigende Agenten
- Psychopharmaka
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Hypnotika und Beruhigungsmittel
- Adjuvantien, Anästhesie
- Anti-Angst-Mittel
- GABA-Modulatoren
- GABA-Agenten
- Midazolam
- Sorafenib
Andere Studien-ID-Nummern
- 2014_078#B2014419a
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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