진행된 HCC 및 Child-Pugh B 환자의 Sorafenib PK (SORBE)
Child-Pugh B 간경변증이 있는 HCC 환자에서 Sorafenib의 모집단 약동학 및 약력학(SORBE-시험)
소라페닙은 진행성 간세포 암종(HCC)에서 효능이 입증되었습니다. HCC 환자의 대부분은 근본적인 간경변으로 인해 간 기능이 손상되었습니다. 간경변의 중증도는 소라페닙 대사에 영향을 미칠 수 있습니다. 현재까지 중등도 간경변 환자(Child-Pugh (CP)-B)에서 소라페닙의 명백한 활성 및 내약성을 보여주는 데이터는 발표되지 않았습니다.
이 문제를 구체적으로 다루기 위해 이 연구는 소라페닙의 집단 약동학을 탐색하고 소라페닙 노출과 치료 불가능한 HCC가 있는 CP-B 환자의 효능 및 독성 사이의 관계를 탐색하는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
상세 설명
연구 설계:
이것은 HCC 및 CP-B 간경변증 환자에서 소라페닙 및 그 대사물의 내약성, 약동학 및 임상 활성을 조사하기 위한 전향적, 공개 라벨, 국가, 다기관 관찰 연구입니다.
연구 인구:
45 BCLC 단계 C HCC 및 CP-B 간경변 환자
치료:
모든 환자는 1일 2회 200mg의 시작 용량으로 소라페닙을 투여받게 됩니다. 독성이 없는 경우 복용량은 점차적으로 최대 400mg BID로 증가합니다.
치료 시작 전에 환자는 표현형 CYP3A4 활동에 대한 midazolam의 단일 경구 투여를 받습니다. 소라페닙 및 미다졸람 농도를 측정하기 위해 여러 시점에서 혈액 샘플을 채취합니다.
15명의 환자 하위 그룹(Academic Medical Center Amsterdam)에서 이 테스트는 카페인, 미다졸람, 오메프라졸, 와파린 및 메토프롤롤의 준임상 용량의 구강 칵테일로 대체되고 영향을 평가하기 위해 치료 4주 후에 반복됩니다. 사이토크롬 P450(CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 및 2D6 활성에 대한 소라페닙의 각각.
주요 연구 매개변수/엔드포인트:
주요한
- 소라페닙 및 그 대사체에 대한 노출 및 노출의 환자 내 및 환자 간 가변성
- 소라페닙 노출에 대한 예측 인자, 즉 빌리루빈, CYP3A4 활동 식별 이차
- 소라페닙 노출과 부작용 및 무진행 생존 사이의 상관관계
- 소라페닙 시작 전 이러한 칵테일 탐침 약물에 대한 노출과 비교하여 소라페닙 치료 4주 후 이들 제제의 경구 칵테일 투여 후 5개의 CYP 탐침 약물에 대한 노출의 차이(15명의 환자를 대상으로 한 대체 연구).
참여, 혜택 및 그룹 관련성과 관련된 부담 및 위험의 특성 및 범위:
등록된 환자는 소라페닙 및 미다졸람 또는 약물 칵테일(CYP 표현형 분석에 사용됨)의 약동학(PK) 샘플링을 위해 3회 8시간 동안 병원에 입원할 것입니다. 모든 PK 혈액 샘플은 정맥 카테터를 통해 채취됩니다. 채취한 혈액의 총량은 약 70ml입니다. 이러한 절차의 위험은 낮습니다.
진행성 HCC 및 (경증) CP-B 간경변 환자는 내약성 감소로 인해 종종 소라페닙 치료에 적합하지 않은 후보로 간주됩니다. 이 연구의 목적은 진행성 HCC 환자 하위 그룹에서 소라페닙의 치료 최적화 전략을 찾는 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Amsterdam, 네덜란드, 1105 AZ
- Academic Medical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 남녀, 만 18세 이상
HCC의 진단: 다음 기준에 따른 진단:
- 1 방사선학적 기술: 4상 CT 또는 동적 조영 증강 MRI에서 동맥 혈관과다형성이 있는 국소 병변 >1cm 또는
- 하나의 영상 기술이 결정적이지 않고 병변 > 1cm인 경우 2개의 동시적 동적 방사선 기술(CT 또는 MRI) 또는
- 생검으로 입증된 HCC
- 진행된 HCC 환자 - BCLC 단계 C
- 암 관련 증상(증상성 종양, ECOG 수행 상태 1-2), 대혈관 침범(분절 또는 문맥 침범) 또는 간외 전이(림프절 침범 또는 원격 전이)
- TACE에 적합하지 않음(; 즉 미만성 종양, 5cm보다 큰 종양)
- 근치적 절제술 또는 RFA에 적합하지 않음
- CP-B 간경변증 환자(CP-B 점수 7 또는 8)
- 서면 동의서를 제공할 수 있음
- 장기 이식 이력(이전 간 이식 포함)은 허용됩니다.
- HIV, 선천성면역결함, 자가면역질환(류마티스관절염)에 대한 면역억제제 일체 허용
제외 기준:
다음 기준 중 하나라도 적용되는 경우 피험자는 연구에 등록되지 않습니다.
- CP-B9 간경변증
- CP-C 간경변증
- 피험자가 시험의 성격, 범위 및 결과를 이해할 수 없게 만드는 정신 상태
- HCC 또는 기타 악성종양에 대한 동시 항종양 치료
- 소라페닙 치료에 적합하지 않음
- 빌리루빈 > 51 micromol/L
- 여성, 임신 또는 모유 수유 중인 경우(가임 여성은 적절한 피임법을 사용해야 하며 이 연구에 포함되기 전 7일 이내에 수행된 임신 검사 음성이어야 함)
- 남성의 경우 적절한 피임법을 사용하지 않음
- 다음 중 하나 이상: - WBC <2,500 cells/mm3, - ANC <1,500 cells/mm3, - 혈소판 <50,000/mm3,
- ECOG 수행 상태 >2
- 알려진 GFR <30 mL/min/1.73m2인 환자
- 중대한 심혈관 질환; 예를 들어, 포함 6개월 이내의 심근 경색, 만성 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV), 불안정 관상 동맥 질환
- 조절되지 않는 고혈압, 즉 최적의 의학적 관리에도 불구하고 수축기 혈압 > 150mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 90mmHg(두 종류의 항고혈압제)
- 본 연구에 포함되기 전 30일 이내에 3등급 이상의 출혈/출혈 사건의 병력
- 지난 3개월 이내의 이전 정맥류 출혈
칵테일 테스트에 대한 추가 제외 기준
- 칵테일을 처음 복용하기 7일 전부터 자몽 또는 자몽 주스 및/또는 금귤, 품멜로, 이국적인 감귤류 과일(즉, 스타 프루트, 여주) 또는 자몽 교잡종 섭취.
- CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 및 CYP2C19를 유도하거나 억제하는 한약 또는 약물 사용
- 오메프라졸, 와파린, 메토프롤롤, 카페인 또는 미다졸람의 사용(=프로브 칵테일의 약물)
- 동시 항응고제 요법
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NON_RANDOMIZED
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 미다졸람 클리어런스 테스트를 통한 소라페닙
치료 시작 전에 환자는 표현형 CYP3A4 활동에 대한 midazolam의 단일 경구 투여를 받습니다. 소라페닙 및 미다졸람 농도를 측정하기 위해 여러 시점에서 혈액 샘플을 채취합니다. 환자는 1일 2회 200mg의 시작 용량으로 소라페닙을 투여받게 됩니다. 독성이 없는 경우 투여량은 주간 간격으로 최대 400mg BID(최대 투여량)까지 증량됩니다. |
환자는 1일 2회 200mg의 시작 용량으로 소라페닙을 투여받게 됩니다.
독성이 없는 경우 복용량은 점차적으로 최대 400mg BID로 증가합니다.
치료 시작 전에 환자는 표현형 CYP3A4 활동에 대한 midazolam의 단일 경구 투여를 받습니다.
소라페닙 및 미다졸람 농도를 측정하기 위해 여러 시점에서 혈액 샘플을 채취합니다.
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실험적: CYP 칵테일 테스트를 통한 소라페닙
이 15명의 환자 하위 그룹(Academic Medical Center Amsterdam)에서 미다졸람 테스트는 무증상 용량의 카페인, 미다졸람, 오메프라졸, 와파린 및 메토프롤롤의 경구 칵테일로 대체되고 치료 4주 후에 반복하여 다음을 평가합니다. 시토크롬 P450(CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 및 2D6 활성에 대한 소라페닙의 영향. 환자는 1일 2회 200mg의 시작 용량으로 소라페닙을 투여받게 됩니다. 독성이 없는 경우 투여량은 주간 간격으로 최대 400mg BID(최대 투여량)까지 증량됩니다. |
환자는 1일 2회 200mg의 시작 용량으로 소라페닙을 투여받게 됩니다.
독성이 없는 경우 복용량은 점차적으로 최대 400mg BID로 증가합니다.
15명의 환자 하위 그룹(Academic Medical Center Amsterdam)에서 이 테스트는 카페인, 미다졸람, 오메프라졸, 와파린 및 메토프롤롤의 준임상 용량의 구강 칵테일로 대체되고 영향을 평가하기 위해 치료 4주 후에 반복됩니다. 사이토크롬 P450(CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 및 2D6 활성에 대한 소라페닙의 각각.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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소라페닙 노출(AUC).
기간: 학업 수료까지 평균 3개월
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혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래의 면적.
소라페닙 노출의 노출 및 환자 내 및 환자 간 가변성.
모집단 PK 분석은 비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM)을 사용하여 수행됩니다.
소라페닙 노출에 대한 예측 인자, 즉 빌리루빈, CYP3A4 활동을 조사해야 합니다.
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학업 수료까지 평균 3개월
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소라페닙 피크 혈장 농도
기간: 학업 수료까지 평균 3개월
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소라페닙의 최고 혈장 농도(Cmax).
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학업 수료까지 평균 3개월
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소라페닙 N-산화물 노출(AUC)
기간: 학업 수료까지 평균 3개월
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주요 소라페닙 대사산물(N-산화물 소라페닙)에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래 면적.
N-옥사이드 소라페닙 노출의 노출 및 환자 내 및 환자 간 가변성.
모집단 PK 분석은 비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM)을 사용하여 수행됩니다.
N-옥사이드 소라페닙 노출에 대한 예측 인자, 즉 빌리루빈, CYP3A4 활동을 조사해야 합니다.
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학업 수료까지 평균 3개월
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Sorafenib N-oxide 최고 혈장 농도.
기간: 학업 수료까지 평균 3개월
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주요 소라페닙 대사산물(N-산화물 소라페닙)의 최고 혈장 농도(Cmax).
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학업 수료까지 평균 3개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CTCAE v4.0에 따른 부작용
기간: 학습 완료까지 평균 3개월.
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부작용은 소라페닙 또는 약물 칵테일과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 연구 중에 피험자에게 발생하는 모든 바람직하지 않은 경험으로 정의됩니다.
피험자가 자발적으로 보고했거나 연구자 또는 그의 직원이 관찰한 모든 유해 사례는 지연된 독성을 감지하기 위해 치료를 받는 동안 및 Sorafenib의 마지막 투여 후 30일 동안 기록됩니다.
독성은 NCI CTCAE 버전 4.0에 따라 점수가 매겨집니다. 집단 PK 분석은 비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM)을 사용하여 수행됩니다.
NONMEM에서는 검정력 계산이 불가능합니다.
그럼에도 불구하고 경험상 40명의 환자가 ca를 식별할 수 있습니다. PK 매개변수와 환자 특성 사이의 3가지 임상적 유의성 상관관계.
40명의 평가 가능한 환자를 확보하기 위해 45명의 환자를 모집하는 것을 목표로 합니다.
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학습 완료까지 평균 3개월.
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무진행 생존
기간: 진행 또는 사망까지(0-24개월)
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무진행 생존(PFS)은 소라페닙 시작일로부터 진행성 질병(증상 또는 객관적)의 첫 번째 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
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진행 또는 사망까지(0-24개월)
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전반적인 생존
기간: 마지막 추적 관찰 또는 사망까지(0-24개월)
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전체 생존은 소라페닙 시작부터 마지막 후속 조치에서 사망 또는 검열까지의 시간으로 정의됩니다.
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마지막 추적 관찰 또는 사망까지(0-24개월)
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CYP 활동
기간: 4 주
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소라페닙 치료를 시작하기 전에 CYP3A4 활성을 평가하기 위해 0.03 mg/kg midazolam의 단회 경구 용량을 투여합니다. 15명의 환자를 대상으로 한 하위 연구: 소라페닙 치료 4주 후 이러한 제제의 경구 칵테일 투여 후 5가지 CYP 프로브 약물에 대한 노출과 소라페닙 시작 전 이러한 칵테일 프로브 약물에 대한 노출의 차이. |
4 주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 수석 연구원: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
- 수석 연구원: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 수석 연구원: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 연구 책임자: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2014_078#B2014419a
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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