Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Sorafenib PK hos patienter med avanceret HCC og Child-Pugh B (SORBE)

20. august 2019 opdateret af: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Populationsfarmakokinetik og farmakodynamik af Sorafenib hos HCC-patienter med Child-Pugh B-levercirrhose (SORBE-forsøg)

Sorafenib har dokumenteret effekt i avanceret hepatocellulært karcinom (HCC). De fleste patienter med HCC har nedsat leverfunktion på grund af underliggende levercirrhose. Sværhedsgraden af ​​levercirrhose kan have betydning for sorafenib-metabolismen. Til dato er der ikke offentliggjort data, der viser utvetydig aktivitet og tolerabilitet af sorafenib hos patienter med moderat cirrhose (Child-Pugh (CP)-B).

For specifikt at adressere dette problem, sigter denne undersøgelse på at udforske sorafenibs populationsfarmakokinetik og at udforske forholdet mellem sorafenib-eksponering og dets effektivitet og toksicitet hos CP-B-patienter med uoprettelig HCC.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Studere design:

Dette er et prospektivt, åbent, nationalt, multicenter observationsstudie for at undersøge tolerabilitet, farmakokinetik og klinisk aktivitet af sorafenib og dets metabolitter hos patienter med HCC og CP-B levercirrhose

Undersøgelsespopulation:

45 Patienter med BCLC stadium C HCC og CP-B levercirrhose

Behandling:

Alle patienter vil modtage sorafenib i en startdosis på 200 mg to gange dagligt. I fravær af toksicitet vil doseringen gradvist blive eskaleret op til 400 mg BID.

Før behandlingsstart får patienterne en enkelt oral dosis midazolam til fænotype CYP3A4-aktivitet. Blodprøver vil blive taget på flere tidspunkter for at måle sorafenib- og midazolamkoncentrationer.

I en undergruppe på 15 patienter (i Academic Medical Center Amsterdam) vil denne test blive erstattet af en oral cocktail af subkliniske doser af koffein, midazolam, omeprazol, warfarin og metoprolol og vil blive gentaget efter 4 ugers behandling for at vurdere indflydelsen af sorafenib på henholdsvis cytochrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 og 2D6 aktivitet.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter:

Primær

  1. Eksponering og intra- og interpatientvariabilitet i eksponering for sorafenib og dets metabolitter
  2. Identifikation af prædiktive faktorer for sorafenib eksponering, dvs. bilirubin, CYP3A4 aktivitet Sekundær
  3. Korrelation mellem sorafenib eksponering og bivirkninger og progressionsfri overlevelse
  4. Forskel i eksponering for 5 CYP-probe-lægemidler efter administration af en oral cocktail af disse midler efter 4 ugers sorafenib-behandling sammenlignet med eksponering for disse cocktail-probe-lægemidler før påbegyndelse af sorafenib (delundersøgelse med 15 patienter).

Arten og omfanget af byrden og risiciene forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

Tilmeldte patienter vil blive indlagt på hospitalet i tre 8-timers besøg til farmakokinetisk (PK) prøvetagning af sorafenib og midazolam eller lægemiddelcocktailen (brugt til CYP-fænotyping). Alle PK-blodprøver vil blive udtaget via et intravenøst ​​kateter. Den samlede mængde blod, der tages, vil være ca. 70 ml. Risikoen ved disse procedurer er lav.

Patienter med fremskreden HCC og (mild) CP-B levercirrhose anses ofte for dårlige kandidater til sorafenibbehandling på grund af nedsat tolerabilitet. Formålet med denne undersøgelse er at lede efter behandlingsoptimeringsstrategier for sorafenib i denne undergruppe af fremskredne HCC-patienter.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

5

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Holland
      • Amsterdam, Holland, 1105 AZ
        • Academic Medical Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Mand eller kvinde, 18 år eller ældre

  • Diagnose af HCC: diagnose baseret på følgende kriterier:

    1. 1 radiologisk teknik: Fokal læsion >1 cm med arteriel hypervaskularisering i 4-fase CT eller dynamisk kontrastforstærket MR ELLER
    2. 2 tilfældige dynamiske røntgenteknikker (CT eller MR) i tilfælde af, at en billedbehandlingsteknik ikke er afgørende og læsion > 1 cm ELLER
    3. biopsi bevist HCC
  • Patienter med fremskreden HCC - BCLC stadium C
  • Kræftrelaterede symptomer (symptomatiske tumorer, ECOG Performance status 1-2), makrovaskulær invasion (enten segmentel eller portalinvasion) eller ekstrahepatisk spredning (involvering af lymfeknuder eller fjernmetastaser)
  • Ikke berettiget til TACE (dvs. diffuse tumorer, tumorer større end 5 cm)
  • Ikke berettiget til kurativ resektion eller RFA
  • Patienter med CP-B levercirrhose (CP-B score 7 eller 8)
  • I stand til at give skriftligt informeret samtykke
  • Anamnese med organtransplantation (herunder tidligere levertransplantation) er tilladt
  • HIV, medfødt immundefekt, enhver immunsuppressiv behandling for autoimmun sygdom (reumatoid arthritis) er tilladt

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil ikke blive tilmeldt undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

  • CP-B9 levercirrhose
  • CP-C levercirrhose
  • Psykiske forhold, der gør forsøgspersonen ude af stand til at forstå karakteren, omfanget og konsekvenserne af forsøget
  • Samtidig antitumoral behandling for HCC eller andre maligne sygdomme
  • Ikke berettiget til sorafenib-behandling
  • Bilirubin > 51 mikromol/L
  • Hvis kvinder, gravide eller ammer (kvinder i den fødedygtige alder skal bruge passende prævention og skal have en negativ graviditetstest udført inden for 7 dage før optagelse i denne undersøgelse)
  • Hvis mand, ikke bruger passende præventionsforanstaltninger
  • En eller flere af følgende: - WBC <2.500 celler/mm3, - ANC <1.500 celler/mm3, - blodplader <50.000/mm3,
  • ECOG ydeevnestatus >2
  • Patienter med kendt GFR <30 mL/min/1,73m2
  • Betydelig kardiovaskulær sygdom; fx myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter inklusion, kronisk hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil koronararteriesygdom
  • Ukontrolleret hypertension, dvs. systolisk blodtryk > 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mm Hg trods optimal medicinsk behandling (2 klasser af antihypertensiva)
  • Anamnese med blødninger/blødninger af grad 3 eller værre inden for 30 dage før inklusion i denne undersøgelse
  • Tidligere variceal blødning inden for de seneste 3 måneder

Yderligere eksklusionskriterier for cocktailtest

  • Indtagelse af grapefrugt- eller grapefrugtjuice og/eller kumquats, pummelos, eksotisk citrusfrugt (dvs. stjernefrugt, bitter melon) eller grapefrugthybrider fra syv dage før den første dosis cocktail.
  • Brug af urtemedicin eller medicin, der inducerer eller hæmmer CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 og CYP2C19
  • Brug af omeprazol, warfarin, metoprolol, koffein eller midazolam (=medicin af sondecocktailen)
  • Samtidig antikoagulantbehandling

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: NON_RANDOMIZED
  • Interventionel model: SINGLE_GROUP
  • Maskning: INGEN

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
EKSPERIMENTEL: Sorafenib med midazolam clearance test

Før behandlingsstart får patienterne en enkelt oral dosis midazolam til fænotype CYP3A4-aktivitet. Blodprøver vil blive taget på flere tidspunkter for at måle sorafenib- og midazolamkoncentrationer.

Patienterne vil modtage sorafenib i en startdosis på 200 mg to gange dagligt. I fravær af toksicitet vil doseringen blive eskaleret med ugentlige intervaller op til 400 mg BID (maks. dosis).
Medicin: Sorafenib
Patienterne vil modtage sorafenib i en startdosis på 200 mg to gange dagligt. I fravær af toksicitet vil doseringen gradvist blive eskaleret op til 400 mg BID.
Andet: Midazolam clearance test
Før behandlingsstart får patienterne en enkelt oral dosis midazolam til fænotype CYP3A4-aktivitet. Blodprøver vil blive taget på flere tidspunkter for at måle sorafenib- og midazolamkoncentrationer.
EKSPERIMENTEL: Sorafenib med CYP cocktail test

I denne undergruppe på 15 patienter (i Academic Medical Center Amsterdam) vil midazolam-testen blive erstattet af en oral cocktail af subkliniske doser af koffein, midazolam, omeprazol, warfarin og metoprolol og vil blive gentaget efter 4 ugers behandling for at vurdere indflydelse af sorafenib på cytokrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 og 2D6 aktivitet, henholdsvis.

Patienterne vil modtage sorafenib i en startdosis på 200 mg to gange dagligt. I fravær af toksicitet vil doseringen blive eskaleret med ugentlige intervaller op til 400 mg BID (maks. dosis).
Medicin: Sorafenib
Patienterne vil modtage sorafenib i en startdosis på 200 mg to gange dagligt. I fravær af toksicitet vil doseringen gradvist blive eskaleret op til 400 mg BID.
Andet: CYP cocktail clearance test
I en undergruppe på 15 patienter (i Academic Medical Center Amsterdam) vil denne test blive erstattet af en oral cocktail af subkliniske doser af koffein, midazolam, omeprazol, warfarin og metoprolol og vil blive gentaget efter 4 ugers behandling for at vurdere indflydelsen af sorafenib på henholdsvis cytochrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 og 2D6 aktivitet.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Sorafenib eksponering (AUC).
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder
Areal under kurven for plasmakoncentration versus tid (AUC). Eksponering og intra- og inter-patient-variabilitet i eksponering for sorafenib. Populations-PK-analysen vil blive udført ved hjælp af ikke-lineær mixed effects-modellering (NONMEM). Forudsigende faktorer for sorafenib-eksponering, dvs. bilirubin, CYP3A4-aktivitet, skal undersøges.
Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder
Sorafenib maksimal plasmakoncentration
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder
Maksimal plasmakoncentration (Cmax) for sorafenib.
Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder
Sorafenib N-oxid eksponering (AUC)
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder
Areal under plasmakoncentrationen versus tidskurven (AUC) for hovedmetabolitten for sorafenib (N-oxid sorafenib). Eksponering og intra- og interpatientvariabilitet i eksponering for N-oxid sorafenib. Populations-PK-analysen vil blive udført ved hjælp af ikke-lineær mixed effects-modellering (NONMEM). Forudsigelige faktorer for N-oxid sorafenib eksponering, dvs. bilirubin, CYP3A4 aktivitet, skal undersøges.
Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder
Sorafenib N-oxid maksimal plasmakoncentration.
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder
Maksimal plasmakoncentration (Cmax) for sorafenib-hovedmetabolitten (N-oxid sorafenib).
Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Bivirkninger i henhold til CTCAE v4.0
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder.
Uønskede hændelser defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under undersøgelsen, uanset om den anses for at være relateret til sorafenib eller lægemiddelcocktail. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller dennes personale vil blive registreret under behandling og i 30 dage efter den sidste dosis Sorafenib for at påvise forsinket toksicitet. Toksicitet vil blive bedømt i henhold til NCI CTCAE version 4.0. Populations-PK-analysen vil blive udført ved hjælp af ikke-lineær mixed effects-modellering (NONMEM). Effektberegninger er ikke mulige i NONMEM. Ikke desto mindre lader 40 patienter som tommelfingerregel én identificere ca. 3 klinisk signifikante korrelationer mellem PK-parametre og patientkarakteristika. For at være sikker på at have 40 evaluerbare patienter sigter vi efter at rekruttere 45 patienter.
Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 måneder.
Progressionsfri overlevelse
Tidsramme: Indtil progression eller død (0-24 måneder)
Progressionsfri overlevelse (PFS) er defineret som tiden fra startdatoen for sorafenib til den første dato for progressiv sygdom (symptomatisk eller objektiv) eller død af enhver årsag, alt efter hvad der indtræffer først.
Indtil progression eller død (0-24 måneder)
Samlet overlevelse
Tidsramme: Indtil sidste opfølgning eller død (0-24 måneder)
Samlet overlevelse er defineret som tiden fra start med sorafenib til død eller censureret ved sidste opfølgning.
Indtil sidste opfølgning eller død (0-24 måneder)
CYP aktivitet
Tidsramme: 4 uger

For at vurdere CYP3A4-aktivitet før påbegyndelse af sorafenib-behandling vil der blive indgivet en enkelt oral dosis på 0,03 mg/kg midazolam.

Delstudie hos 15 patienter: Forskel i eksponering for 5 CYP-probe-lægemidler efter administration af en oral cocktail af disse midler efter 4 ugers sorafenib-behandling sammenlignet med eksponering for disse cocktail-probe-lægemidler før påbegyndelse af sorafenib.
4 uger

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Samarbejdspartnere

Erasmus Medical Center

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Ledende efterforsker: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
  • Ledende efterforsker: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Ledende efterforsker: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Studieleder: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (FAKTISKE)

1. maj 2014

Primær færdiggørelse (FAKTISKE)

1. marts 2017

Studieafslutning (FAKTISKE)

1. marts 2017

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

11. februar 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

8. august 2019

Først opslået (FAKTISKE)

9. august 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)

21. august 2019

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

20. august 2019

Sidst verificeret

1. august 2019

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 2014_078#B2014419a

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med BCLC Stage C HCC

Kliniske forsøg med Sorafenib

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Moldova

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner