Sorafenib PK hos pasienter med avansert HCC og Child-Pugh B (SORBE)
Populasjonsfarmakokinetikk og farmakodynamikk av sorafenib hos HCC-pasienter med Child-Pugh B levercirrhose (SORBE-studie)
Sorafenib har bevist effekt ved avansert hepatocellulært karsinom (HCC). De fleste pasienter med HCC har nedsatt leverfunksjon på grunn av underliggende levercirrhose. Alvorlighetsgraden av levercirrhose kan ha implikasjoner på sorafenib-metabolismen. Til dags dato har ingen data som viser entydig aktivitet og tolerabilitet av sorafenib hos pasienter med moderat cirrhose (Child-Pugh (CP)-B) blitt publisert.
For å spesifikt adressere dette problemet, har denne studien som mål å utforske populasjonsfarmakokinetikken til sorafenib og å utforske forholdet mellom sorafenibeksponering og dets effekt og toksisitet hos CP-B-pasienter med irresecerbar HCC.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studere design:
Dette er en prospektiv, åpen, nasjonal, multisenter observasjonsstudie for å undersøke tolerabiliteten, farmakokinetikken og den kliniske aktiviteten til sorafenib og dets metabolitter hos pasienter med HCC og CP-B levercirrhose
Studiepopulasjon:
45 Pasienter med BCLC stadium C HCC og CP-B levercirrhose
Behandling:
Alle pasienter vil få sorafenib i en startdose på 200 mg to ganger daglig. I fravær av toksisitet vil doseringen gradvis eskaleres opp til 400 mg BID.
Før behandlingsstart får pasienter en enkelt oral dose midazolam til fenotype CYP3A4-aktivitet. Blodprøver vil bli tatt på flere tidspunkter for å måle sorafenib- og midazolamkonsentrasjoner.
I en undergruppe på 15 pasienter (i Academic Medical Center Amsterdam), vil denne testen erstattes av en oral cocktail av subkliniske doser av koffein, midazolam, omeprazol, warfarin og metoprolol og vil bli gjentatt etter 4 ukers behandling for å vurdere påvirkningen av sorafenib på henholdsvis cytokrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 og 2D6 aktivitet.
Hovedstudieparametere/endepunkter:
Hoved
- Eksponering og intra- og interpasientvariasjon i eksponering for sorafenib og dets metabolitter
- Identifikasjon av prediktive faktorer for sorafenibeksponering, dvs. bilirubin, CYP3A4-aktivitet Sekundær
- Korrelasjon mellom sorafenibeksponering og uønskede hendelser og progresjonsfri overlevelse
- Forskjell i eksponering for 5 CYP-probe-legemidler etter administrering av en oral cocktail av disse midlene etter 4 uker med sorafenib-behandling sammenlignet med eksponering for disse cocktail-probe-legemidlene før oppstart av sorafenib (understudie hos 15 pasienter).
Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:
Registrerte pasienter vil bli innlagt på sykehuset for tre 8-timers besøk for farmakokinetisk (PK) prøvetaking av sorafenib og midazolam eller medikamentcocktailen (brukt til CYP-fenotyping). Alle PK-blodprøver vil bli tatt via et intravenøst kateter. Den totale mengden blod som tas vil være ca 70 ml. Risikoen ved disse prosedyrene er lav.
Pasienter med avansert HCC og (mild) CP-B levercirrhose anses ofte som dårlige kandidater for sorafenibbehandling på grunn av nedsatt toleranse. Målet med denne studien er å se etter behandlingsoptimaliseringsstrategier for sorafenib i denne undergruppen av avanserte HCC-pasienter.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1105 AZ
- Academic Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mann eller kvinne, 18 år eller eldre
Diagnose av HCC: diagnose basert på følgende kriterier:
- 1 radiologisk teknikk: Fokal lesjon >1 cm med arteriell hypervaskularisering i 4-fase CT eller dynamisk kontrastforsterket MR ELLER
- 2 tilfeldige dynamiske røntgenteknikker (CT eller MR) i tilfelle én avbildningsteknikk ikke er avgjørende og lesjon > 1 cm ELLER
- biopsi påvist HCC
- Pasienter med avansert HCC - BCLC stadium C
- Kreftrelaterte symptomer (symptomatiske svulster, ECOG-ytelsesstatus 1-2), makrovaskulær invasjon (enten segmentell eller portalinvasjon) eller ekstrahepatisk spredning (lymfeknuteinvolvering eller fjernmetastaser)
- Ikke kvalifisert for TACE (; dvs. diffuse svulster, svulster større enn 5 cm)
- Ikke kvalifisert for kurativ reseksjon eller RFA
- Pasienter med CP-B levercirrhose (CP-B score 7 eller 8)
- Kan gi skriftlig informert samtykke
- Anamnese med organtransplantasjon (inkludert tidligere levertransplantasjon) er tillatt
- HIV, medfødt immundefekt, all immunsuppressiv behandling for autoimmun sykdom (revmatoid artritt) er tillatt
Ekskluderingskriterier:
Emner vil ikke bli registrert i studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:
- CP-B9 levercirrhose
- CP-C levercirrhose
- Psykiske forhold som gjør forsøkspersonen ute av stand til å forstå arten, omfanget og konsekvensene av rettssaken
- Samtidig antitumoral behandling for HCC eller andre maligniteter
- Ikke kvalifisert for sorafenib-behandling
- Bilirubin > 51 mikromol/L
- Hvis kvinner, gravide eller ammer (kvinner i fertil alder må bruke tilstrekkelig prevensjon og må ha en negativ graviditetstest utført innen 7 dager før inkludering i denne studien)
- Hvis mann, ikke bruker tilstrekkelig prevensjonstiltak
- En eller flere av følgende: - WBC <2 500 celler/mm3, - ANC <1 500 celler/mm3, - blodplater <50 000/mm3,
- ECOG-ytelsesstatus >2
- Pasienter med kjent GFR <30 mL/min/1,73m2
- Betydelig kardiovaskulær sykdom; for eksempel hjerteinfarkt innen 6 måneder etter inkludering, kronisk hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil koronarsykdom
- Ukontrollert hypertensjon, dvs. systolisk blodtrykk > 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mm Hg til tross for optimal medisinsk behandling (2 klasser antihypertensiva)
- Anamnese med blødninger/blødninger av grad 3 eller verre innen 30 dager før inkludering i denne studien
- Tidligere variceal blødning i løpet av de siste 3 månedene
Ytterligere eksklusjonskriterier for cocktailtest
- Inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice og/eller kumquats, pummelos, eksotisk sitrusfrukt (dvs. stjernefrukt, bitter melon) eller grapefrukthybrider fra syv dager før den første dosen cocktail.
- Bruk av urtemedisin eller medisiner som induserer eller hemmer CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 og CYP2C19
- Bruk av omeprazol, warfarin, metoprolol, koffein eller midazolam (=medisinering av sondecocktailen)
- Samtidig antikoagulantbehandling
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Sorafenib med midazolam clearance test
Før behandlingsstart får pasienter en enkelt oral dose midazolam til fenotype CYP3A4-aktivitet. Blodprøver vil bli tatt på flere tidspunkter for å måle sorafenib- og midazolamkonsentrasjoner. Pasienter vil få sorafenib i en startdose på 200 mg to ganger daglig. I fravær av toksisitet vil doseringen økes med ukentlige intervaller opp til 400 mg BID (maks dose). |
Pasienter vil få sorafenib i en startdose på 200 mg to ganger daglig.
I fravær av toksisitet vil doseringen gradvis eskaleres opp til 400 mg BID.
Før behandlingsstart får pasienter en enkelt oral dose midazolam til fenotype CYP3A4-aktivitet.
Blodprøver vil bli tatt på flere tidspunkter for å måle sorafenib- og midazolamkonsentrasjoner.
|
|
EKSPERIMENTELL: Sorafenib med CYP cocktailtest
I denne undergruppen på 15 pasienter (i Academic Medical Center Amsterdam), vil midazolamtesten bli erstattet av en oral cocktail av subkliniske doser av koffein, midazolam, omeprazol, warfarin og metoprolol og vil bli gjentatt etter 4 ukers behandling for å vurdere påvirkning av sorafenib på henholdsvis cytokrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 og 2D6 aktivitet. Pasienter vil få sorafenib i en startdose på 200 mg to ganger daglig. I fravær av toksisitet vil doseringen økes med ukentlige intervaller opp til 400 mg BID (maks dose). |
Pasienter vil få sorafenib i en startdose på 200 mg to ganger daglig.
I fravær av toksisitet vil doseringen gradvis eskaleres opp til 400 mg BID.
I en undergruppe på 15 pasienter (i Academic Medical Center Amsterdam), vil denne testen erstattes av en oral cocktail av subkliniske doser av koffein, midazolam, omeprazol, warfarin og metoprolol og vil bli gjentatt etter 4 ukers behandling for å vurdere påvirkningen av sorafenib på henholdsvis cytokrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 og 2D6 aktivitet.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sorafenib eksponering (AUC).
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder
|
Areal under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven (AUC).
Eksponering og intra- og interpasientvariasjon i eksponering for sorafenib.
Populasjons-PK-analysen vil bli utført ved bruk av ikke-lineær mixed effects-modellering (NONMEM).
Prediktive faktorer for sorafenibeksponering, dvs. bilirubin, CYP3A4-aktivitet, skal utforskes.
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder
|
|
Sorafenib maksimal plasmakonsentrasjon
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder
|
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for sorafenib.
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder
|
|
Sorafenib N-oksid eksponering (AUC)
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder
|
Areal under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid (AUC) for hovedmetabolitten for sorafenib (N-oksid sorafenib).
Eksponering og intra- og interpasientvariasjon i eksponering for N-oksid sorafenib.
Populasjons-PK-analysen vil bli utført ved bruk av ikke-lineær mixed effects-modellering (NONMEM).
Prediktive faktorer for N-oksid sorafenib eksponering, dvs. bilirubin, CYP3A4 aktivitet, skal utforskes.
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder
|
|
Sorafenib N-oksid topp plasmakonsentrasjon.
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder
|
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for hovedmetabolitten for sorafenib (N-oksid sorafenib).
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bivirkninger i henhold til CTCAE v4.0
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder.
|
Uønskede hendelser er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos et forsøksperson under studien, enten det anses relatert til sorafenib eller medikamentcocktail.
Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans stab vil bli registrert under behandling og i 30 dager etter siste dose Sorafenib, for å oppdage forsinket toksisitet.
Toksisitet vil bli skåret i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0. Populasjons-PK-analysen vil bli utført ved bruk av ikke-lineær mixed effects-modellering (NONMEM).
Effektberegninger er ikke mulig i NONMEM.
Likevel lar 40 pasienter som en tommelfingerregel en identifisere ca. 3 klinisk signifikante korrelasjoner mellom PK-parametere og pasientkarakteristikker.
For å være sikker på å ha 40 evaluerbare pasienter tar vi sikte på å rekruttere 45 pasienter.
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 måneder.
|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Inntil progresjon eller død (0-24 måneder)
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) er definert som tiden fra startdatoen for sorafenib til den første datoen for progressiv sykdom (symptomatisk eller objektiv) eller død av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntreffer først.
|
Inntil progresjon eller død (0-24 måneder)
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: Inntil siste oppfølging eller død (0-24 måneder)
|
Total overlevelse er definert som tiden fra start med sorafenib, til død eller sensurering ved siste oppfølging.
|
Inntil siste oppfølging eller død (0-24 måneder)
|
|
CYP-aktivitet
Tidsramme: 4 uker
|
For å vurdere CYP3A4-aktivitet før oppstart av sorafenibbehandling, vil en enkelt oral dose på 0,03 mg/kg midazolam gis. Substudie hos 15 pasienter: Forskjell i eksponering for 5 CYP-probemedisiner etter administrering av en oral cocktail av disse midlene etter 4 uker med sorafenibbehandling sammenlignet med eksponering for disse cocktailprobemidlene før oppstart av sorafenib. |
4 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Hovedetterforsker: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
- Hovedetterforsker: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Hovedetterforsker: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Studieleder: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (FAKTISKE)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Patologiske prosesser
- Leversykdommer
- Fibrose
- Levercirrhose
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Sentralnervesystemdepressiva
- Enzymhemmere
- Anestesimidler, intravenøst
- Anestesimidler, general
- Bedøvelsesmidler
- Antineoplastiske midler
- Beroligende midler
- Psykotropiske stoffer
- Proteinkinasehemmere
- Hypnotika og beroligende midler
- Adjuvanser, anestesi
- Anti-angst midler
- GABA modulatorer
- GABA-agenter
- Midazolam
- Sorafenib
Andre studie-ID-numre
- 2014_078#B2014419a
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .