Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Сорафениб фармакокинетика у пациентов с распространенным ГЦК и классом В по Чайлд-Пью (SORBE)

20 августа 2019 г. обновлено: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика сорафениба у пациентов с ГЦР с циррозом печени класса B по шкале Чайлд-Пью (исследование SORBE)

Эффективность сорафениба доказана при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). У большинства пациентов с ГЦК нарушена функция печени из-за основного цирроза печени. Тяжесть цирроза печени может влиять на метаболизм сорафениба. На сегодняшний день не опубликовано данных, свидетельствующих об однозначной активности и переносимости сорафениба у пациентов с циррозом печени средней степени тяжести (Чайлд-Пью (CP)-B).

Чтобы конкретно решить эту проблему, это исследование направлено на изучение популяционной фармакокинетики сорафениба и изучение взаимосвязи между воздействием сорафениба и его эффективностью и токсичностью у пациентов с ХП-В с неоперабельной ГЦР.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Дизайн исследования:

Это проспективное открытое национальное многоцентровое обсервационное исследование для изучения переносимости, фармакокинетики и клинической активности сорафениба и его метаболитов у пациентов с ГЦК и циррозом печени CP-B.

Исследуемая популяция:

45 пациентов с BCLC стадии C, ГЦК и циррозом печени CP-B.

Уход:

Все пациенты будут получать сорафениб в начальной дозе 200 мг два раза в день. При отсутствии токсичности дозу постепенно увеличивают до 400 мг два раза в день.

Перед началом лечения пациенты получают однократную пероральную дозу мидазолама до фенотипа активности CYP3A4. Образцы крови будут взяты в несколько моментов времени для измерения концентрации сорафениба и мидазолама.

В подгруппе из 15 пациентов (в Академическом медицинском центре Амстердама) этот тест будет заменен пероральным коктейлем субклинических доз кофеина, мидазолама, омепразола, варфарина и метопролола и будет повторен через 4 недели лечения для оценки влияния сорафениба на активность цитохрома P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 и 2D6 соответственно.

Основные параметры/конечные точки исследования:

Начальный

  1. Воздействие и вариабельность воздействия сорафениба и его метаболитов внутри и между пациентами
  2. Выявление прогностических факторов воздействия сорафениба, т. е. билирубина, активности CYP3A4 Вторичный
  3. Корреляция между воздействием сорафениба и нежелательными явлениями и выживаемостью без прогрессирования
  4. Разница в воздействии 5 пробных препаратов CYP после перорального приема смеси этих препаратов через 4 недели лечения сорафенибом по сравнению с воздействием этих пробных пробных препаратов до начала приема сорафениба (подисследование у 15 пациентов).

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе:

Зарегистрированные пациенты будут госпитализированы на три 8-часовых визита для фармакокинетического (ФК) отбора проб сорафениба и мидазолама или коктейля препаратов (используется для фенотипирования CYP). Все образцы крови PK будут взяты через внутривенный катетер. Общий объем взятой крови составит около 70 мл. Риск этих процедур низкий.

Пациентов с распространенным ГЦР и (легким) циррозом печени CP-B часто считают плохими кандидатами на лечение сорафенибом из-за снижения переносимости. Целью данного исследования является поиск стратегий оптимизации лечения сорафенибом в этой подгруппе пациентов с поздними стадиями ГЦК.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

5

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Мужчина или женщина, 18 лет и старше

  • Диагноз ГЦК: диагноз основан на следующих критериях:

    1. 1 радиологический метод: очаговое поражение >1 см с артериальной гиперваскуляризацией на 4-фазной КТ или МРТ с динамическим контрастированием ИЛИ
    2. 2 совпадающих динамических рентгенологических метода (КТ или МРТ) в случае, если один из методов визуализации не позволяет сделать окончательный вывод, а размер поражения > 1 см ИЛИ
    3. подтвержденный биопсией ГЦК
  • Пациенты с распространенным ГЦК - BCLC стадия C
  • Симптомы, связанные с раком (симптоматические опухоли, статус ECOG 1-2), макроваскулярная инвазия (сегментарная или портальная инвазия) или внепеченочное распространение (поражение лимфатических узлов или отдаленные метастазы)
  • Не подходит для TACE (т. е. диффузные опухоли, опухоли размером более 5 см)
  • Не подходит для лечебной резекции или РЧА
  • Пациенты с циррозом печени CP-B (7 или 8 баллов по CP-B)
  • Способен дать письменное информированное согласие
  • История трансплантации органов (включая предшествующую трансплантацию печени) разрешена
  • ВИЧ, врожденный дефект иммунитета, разрешена любая иммуносупрессивная терапия при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит)

Критерий исключения:

Субъекты не будут включены в исследование, если применим любой из следующих критериев:

  • CP-B9 цирроз печени
  • СР-С цирроз печени
  • Психические состояния, делающие субъекта неспособным понять характер, объем и последствия судебного разбирательства.
  • Одновременное противоопухолевое лечение ГЦК или других злокачественных новообразований
  • Не подходит для лечения сорафенибом
  • Билирубин > 51 мкмоль/л
  • Если женщина, беременна или кормит грудью (женщины детородного возраста должны использовать адекватную контрацепцию и должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до включения в это исследование)
  • Если мужчина, не использующий адекватные меры контроля над рождаемостью
  • Один или несколько из следующих признаков: - лейкоциты <2500 клеток/мм3, - АЧН <1500 клеток/мм3, - тромбоциты <50 000/мм3,
  • Статус производительности ECOG> 2
  • Пациенты с известной СКФ <30 мл/мин/1,73 м2
  • Серьезные сердечно-сосудистые заболевания; например, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения, хроническая сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная ишемическая болезнь сердца
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, т. е. систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (2 класса антигипертензивных препаратов)
  • Кровотечения/кровотечения степени 3 или хуже в течение 30 дней до включения в данное исследование в анамнезе.
  • Предшествующее варикозное кровотечение в течение последних 3 месяцев

Дополнительные критерии исключения для коктейльного теста

  • Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока и/или кумкватов, помело, экзотических цитрусовых (например, карамболы, горькой дыни) или гибридов грейпфрутов за семь дней до первой дозы коктейля.
  • Использование фитотерапии или лекарств, которые индуцируют или ингибируют CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 и CYP2C19.
  • Использование омепразола, варфарина, метопролола, кофеина или мидазолама (=лекарство коктейля зонда)
  • Сопутствующая антикоагулянтная терапия

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Сорафениб с тестом на клиренс мидазолама

Перед началом лечения пациенты получают однократную пероральную дозу мидазолама до фенотипа активности CYP3A4. Образцы крови будут взяты в несколько моментов времени для измерения концентрации сорафениба и мидазолама.

Пациенты будут получать сорафениб в начальной дозе 200 мг два раза в день. При отсутствии токсичности дозу увеличивают с недельными интервалами до 400 мг два раза в день (максимальная доза).
Лекарство: Сорафениб
Пациенты будут получать сорафениб в начальной дозе 200 мг два раза в день. При отсутствии токсичности дозу постепенно увеличивают до 400 мг два раза в день.
Другой: Тест на клиренс мидазолама
Перед началом лечения пациенты получают однократную пероральную дозу мидазолама до фенотипа активности CYP3A4. Образцы крови будут взяты в несколько моментов времени для измерения концентрации сорафениба и мидазолама.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Сорафениб с коктейльным тестом CYP

В этой подгруппе из 15 пациентов (в Академическом медицинском центре Амстердама) тест на мидазолам будет заменен пероральным коктейлем субклинических доз кофеина, мидазолама, омепразола, варфарина и метопролола и будет повторен через 4 недели лечения для оценки влияние сорафениба на активность цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 3А4, 2С19, 2С9 и 2D6 соответственно.

Пациенты будут получать сорафениб в начальной дозе 200 мг два раза в день. При отсутствии токсичности дозу увеличивают с недельными интервалами до 400 мг два раза в день (максимальная доза).
Лекарство: Сорафениб
Пациенты будут получать сорафениб в начальной дозе 200 мг два раза в день. При отсутствии токсичности дозу постепенно увеличивают до 400 мг два раза в день.
Другой: Тест на клиренс коктейля CYP
В подгруппе из 15 пациентов (в Академическом медицинском центре Амстердама) этот тест будет заменен пероральным коктейлем субклинических доз кофеина, мидазолама, омепразола, варфарина и метопролола и будет повторен через 4 недели лечения для оценки влияния сорафениба на активность цитохрома P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 и 2D6 соответственно.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Экспозиция сорафениба (AUC).
Временное ограничение: По завершении обучения, в среднем 3 месяца
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC). Воздействие и вариабельность воздействия сорафениба внутри и между пациентами. Анализ популяции PK будет выполняться с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов (NONMEM). Необходимо изучить прогностические факторы воздействия сорафениба, т.е. билирубин, активность CYP3A4.
По завершении обучения, в среднем 3 месяца
Пиковая концентрация сорафениба в плазме
Временное ограничение: По завершении обучения, в среднем 3 месяца
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) сорафениба.
По завершении обучения, в среднем 3 месяца
Воздействие N-оксида сорафениба (AUC)
Временное ограничение: По завершении обучения, в среднем 3 месяца
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) для основного метаболита сорафениба (N-оксид сорафениба). Воздействие и вариабельность воздействия N-оксида сорафениба внутри и между пациентами. Анализ популяции PK будет выполняться с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов (NONMEM). Необходимо изучить прогностические факторы воздействия N-оксида сорафениба, т.е. билирубин, активность CYP3A4.
По завершении обучения, в среднем 3 месяца
Пиковая концентрация N-оксида сорафениба в плазме.
Временное ограничение: По завершении обучения, в среднем 3 месяца
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) основного метаболита сорафениба (N-оксид сорафениба).
По завершении обучения, в среднем 3 месяца

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Нежелательные явления согласно CTCAE v4.0
Временное ограничение: Через завершение исследования, в среднем 3 месяца.
Нежелательные явления определяются как любые нежелательные явления, возникающие у субъекта во время исследования, независимо от того, считаются ли они связанными с сорафенибом или коктейлем лекарственных средств. Все нежелательные явления, о которых спонтанно сообщил субъект или которые наблюдал исследователь или его персонал, будут регистрироваться во время лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы сорафениба, чтобы выявить отсроченную токсичность. Токсичность будет оцениваться в соответствии с NCI CTCAE версии 4.0. Анализ фармакокинетики популяции будет выполняться с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов (NONMEM). Расчет мощности в NONMEM невозможен. Тем не менее, как правило, 40 пациентов позволяют выявить ок. 3 клинически значимые корреляции между параметрами ФК и характеристиками пациента. Чтобы иметь 40 поддающихся оценке пациентов, мы стремимся набрать 45 пациентов.
Через завершение исследования, в среднем 3 месяца.
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: До прогрессирования или смерти (0-24 месяца)
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определяется как время от даты начала лечения сорафенибом до первой даты прогрессирования заболевания (симптоматического или объективного) или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше.
До прогрессирования или смерти (0-24 месяца)
Общая выживаемость
Временное ограничение: До последнего наблюдения или смерти (0-24 месяца)
Общая выживаемость определяется как время от начала приема сорафениба до смерти или цензуры при последнем наблюдении.
До последнего наблюдения или смерти (0-24 месяца)
CYP-активность
Временное ограничение: 4 недели

Для оценки активности CYP3A4 перед началом лечения сорафенибом будет назначена однократная пероральная доза 0,03 мг/кг мидазолама.

Субисследование у 15 пациентов: разница в воздействии 5 пробных препаратов CYP после перорального приема смеси этих препаратов после 4 недель лечения сорафенибом по сравнению с воздействием этих пробных пробных препаратов до начала лечения сорафенибом.
4 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Соавторы

Erasmus Medical Center

Следователи

  • Главный следователь: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Главный следователь: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
  • Главный следователь: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Главный следователь: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Директор по исследованиям: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 мая 2014 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 марта 2017 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 марта 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 февраля 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

8 августа 2019 г.

Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

9 августа 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

21 августа 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

20 августа 2019 г.

Последняя проверка

1 августа 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2014_078#B2014419a

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться