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Sorafenibe PK em pacientes com CHC avançado e Child-Pugh B (SORBE)

20 de agosto de 2019 atualizado por: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Farmacocinética e farmacodinâmica da população do sorafenibe em pacientes com CHC com cirrose hepática Child-Pugh B (estudo SORBE)

O sorafenibe tem eficácia comprovada no carcinoma hepatocelular (CHC) avançado. A maioria dos pacientes com CHC tem função hepática prejudicada devido à cirrose hepática subjacente. A gravidade da cirrose hepática pode ter implicações no metabolismo do sorafenibe. Até o momento, não foram publicados dados mostrando atividade inequívoca e tolerabilidade do sorafenibe em pacientes com cirrose moderada (Child-Pugh (CP)-B).

Para abordar especificamente esta questão, este estudo tem como objetivo explorar a farmacocinética populacional do sorafenibe e explorar a relação entre a exposição ao sorafenibe e sua eficácia e toxicidade em pacientes CP-B com CHC irressecável.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Design de estudo:

Este é um estudo observacional prospectivo, aberto, nacional e multicêntrico para investigar a tolerabilidade, farmacocinética e atividade clínica do sorafenibe e seus metabólitos em pacientes com CHC e cirrose hepática CP-B

População do estudo:

45 pacientes com CHC BCLC estágio C e cirrose hepática CP-B

Tratamento:

Todos os pacientes receberão sorafenibe na dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia. Na ausência de toxicidade, a dosagem será aumentada gradualmente até 400 mg BID.

Antes do início do tratamento, os pacientes recebem uma dose oral única de midazolam para atividade do fenótipo CYP3A4. Amostras de sangue serão coletadas em vários momentos para medir as concentrações de sorafenibe e midazolam.

Em um subgrupo de 15 pacientes (no Academic Medical Center Amsterdam), este teste será substituído por um coquetel oral de doses subclínicas de cafeína, midazolam, omeprazol, varfarina e metoprolol e será repetido após 4 semanas de tratamento para avaliar a influência de sorafenibe na atividade do citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 e 2D6, respectivamente.

Principais parâmetros/pontos finais do estudo:

primário

  1. Exposição e variabilidade intra e interpacientes na exposição ao sorafenibe e seus metabólitos
  2. Identificação de fatores preditivos para exposição ao sorafenibe, ou seja, bilirrubina, atividade do CYP3A4 Secundário
  3. Correlação entre exposição ao sorafenibe e eventos adversos e sobrevida livre de progressão
  4. Diferença na exposição a 5 medicamentos sonda CYP após a administração de um coquetel oral desses agentes após 4 semanas de tratamento com sorafenibe em comparação com a exposição a esses medicamentos sondadores antes do início do sorafenibe (subestudo em 15 pacientes).

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo:

Os pacientes inscritos serão admitidos no hospital para três visitas de 8 horas para amostragem farmacocinética (PK) de sorafenibe e midazolam ou o coquetel de drogas (usado para fenotipagem CYP). Todas as amostras de sangue PK serão coletadas por meio de um cateter intravenoso. A quantidade total de sangue coletado será de cerca de 70 ml. Os riscos desses procedimentos são baixos.

Pacientes com CHC avançado e cirrose hepática CP-B (leve) são frequentemente considerados maus candidatos ao tratamento com sorafenibe devido à tolerância diminuída. O objetivo deste estudo é buscar estratégias de otimização do tratamento com sorafenibe neste subgrupo de pacientes com CHC avançado.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

5

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Holanda
      • Amsterdam, Holanda, 1105 AZ
        • Academic Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Homem ou mulher, 18 anos ou mais

  • Diagnóstico de CHC: diagnóstico baseado nos seguintes critérios:

    1. 1 técnica radiológica: Lesão focal >1 cm com hipervascularização arterial em TC de 4 fases ou RM com contraste dinâmico OU
    2. 2 técnicas radiológicas dinâmicas coincidentes (TC ou RM) no caso de uma técnica de imagem não ser conclusiva e lesão > 1 cm OU
    3. CHC comprovado por biópsia
  • Pacientes com CHC avançado - BCLC estágio C
  • Sintomas relacionados ao câncer (tumores sintomáticos, status de desempenho ECOG 1-2), invasão macrovascular (invasão segmentar ou portal) ou disseminação extra-hepática (envolvimento de linfonodos ou metástases distantes)
  • Não elegível para TACE (ou seja, tumores difusos, tumores maiores que 5 cm)
  • Não elegível para ressecção curativa ou RFA
  • Pacientes com cirrose hepática CP-B (escore CP-B 7 ou 8)
  • Capaz de dar consentimento informado por escrito
  • Histórico de transplante de órgãos (incluindo transplante de fígado anterior) é permitido
  • HIV, defeito imunológico congênito, qualquer terapia imunossupressora para doença autoimune (artrite reumatoide) é permitida

Critério de exclusão:

Os indivíduos não serão incluídos no estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

  • Cirrose hepática CP-B9
  • Cirrose hepática CP-C
  • Condições mentais que tornam o sujeito incapaz de entender a natureza, escopo e consequências do julgamento
  • Tratamento antitumoral concomitante para CHC ou outras malignidades
  • Não elegível para tratamento com sorafenibe
  • Bilirrubina > 51 micromol/L
  • Se for do sexo feminino, estiver grávida ou amamentando (mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção adequada e devem ter um teste de gravidez negativo realizado dentro de 7 dias antes da inclusão neste estudo)
  • Se homem, não usando medidas anticoncepcionais adequadas
  • Um ou mais dos seguintes: - WBC <2.500 células/mm3, - ANC <1.500 células/mm3, - plaquetas <50.000/mm3,
  • Estado de desempenho ECOG >2
  • Pacientes com TFG conhecida <30 mL/min/1,73m2
  • Doença cardiovascular significativa; por exemplo, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inclusão, insuficiência cardíaca crônica (classe III ou IV da New York Heart Association), doença arterial coronariana instável
  • Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial sistólica > 150 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg, apesar do tratamento médico ideal (2 classes de medicamentos anti-hipertensivos)
  • Histórico de eventos hemorrágicos/hemorrágicos de grau 3 ou pior dentro de 30 dias antes da inclusão neste estudo
  • Sangramento varicoso anterior nos últimos 3 meses

Critérios de exclusão adicionais para teste de coquetel

  • Consumo de toranja ou suco de toranja e/ou kumquats, pummelos, frutas cítricas exóticas (ou seja, carambola, melão amargo) ou híbridos de toranja sete dias antes da primeira dose do coquetel.
  • Uso de fitoterápicos ou medicamentos que induzem ou inibem CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 e CYP2C19
  • Uso de omeprazol, varfarina, metoprolol, cafeína ou midazolam (=medicação do coquetel sonda)
  • Terapia anticoagulante concomitante

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: NON_RANDOMIZED
  • Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Teste de depuração de sorafenibe com midazolam

Antes do início do tratamento, os pacientes recebem uma dose oral única de midazolam para atividade do fenótipo CYP3A4. Amostras de sangue serão coletadas em vários momentos para medir as concentrações de sorafenibe e midazolam.

Os pacientes receberão sorafenibe na dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia. Na ausência de toxicidade, a dosagem será escalonada com intervalos semanais até 400 mg BID (dose máxima).
Medicamento: Sorafenibe
Os pacientes receberão sorafenibe na dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia. Na ausência de toxicidade, a dosagem será aumentada gradualmente até 400 mg BID.
Outro: Teste de depuração do midazolam
Antes do início do tratamento, os pacientes recebem uma dose oral única de midazolam para atividade do fenótipo CYP3A4. Amostras de sangue serão coletadas em vários momentos para medir as concentrações de sorafenibe e midazolam.
EXPERIMENTAL: Sorafenibe com teste de coquetel CYP

Neste subgrupo de 15 pacientes (no Academic Medical Center Amsterdam), o teste do midazolam será substituído por um coquetel oral de doses subclínicas de cafeína, midazolam, omeprazol, varfarina e metoprolol e será repetido após 4 semanas de tratamento para avaliar a influência do sorafenibe na atividade do citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 e 2D6, respectivamente.

Os pacientes receberão sorafenibe na dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia. Na ausência de toxicidade, a dosagem será escalonada com intervalos semanais até 400 mg BID (dose máxima).
Medicamento: Sorafenibe
Os pacientes receberão sorafenibe na dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia. Na ausência de toxicidade, a dosagem será aumentada gradualmente até 400 mg BID.
Outro: Teste de liberação de coquetel CYP
Em um subgrupo de 15 pacientes (no Academic Medical Center Amsterdam), este teste será substituído por um coquetel oral de doses subclínicas de cafeína, midazolam, omeprazol, varfarina e metoprolol e será repetido após 4 semanas de tratamento para avaliar a influência de sorafenibe na atividade do citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 e 2D6, respectivamente.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Exposição ao sorafenibe (AUC).
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC). Exposição e variabilidade intra e interpaciente na exposição ao sorafenibe. A análise farmacocinética da população será realizada usando modelagem não linear de efeitos mistos (NONMEM). Fatores preditivos para exposição ao sorafenibe, ou seja, bilirrubina, atividade do CYP3A4, devem ser explorados.
Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
Concentração plasmática máxima de sorafenibe
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
Concentração plasmática máxima (Cmax) para sorafenibe.
Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
Exposição ao N-óxido de sorafenibe (AUC)
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) para o principal metabolito do sorafenib (N-óxido sorafenib). Exposição e variabilidade intra e interpacientes na exposição ao N-óxido sorafenib. A análise farmacocinética da população será realizada usando modelagem não linear de efeitos mistos (NONMEM). Fatores preditivos para exposição ao sorafenibe N-óxido, ou seja, bilirrubina, atividade CYP3A4, devem ser explorados.
Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
Concentração plasmática máxima de sorafenib N-óxido.
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
Concentração plasmática máxima (Cmax) para o principal metabolito do sorafenib (N-óxido sorafenib).
Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Eventos adversos de acordo com CTCAE v4.0
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses.
Eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorre a um sujeito durante o estudo, seja ou não considerado relacionado ao sorafenibe ou coquetel de drogas. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados durante o tratamento e por 30 dias após a última dose de Sorafenib, a fim de detectar toxicidade tardia. A toxicidade será pontuada de acordo com NCI CTCAE versão 4.0. A análise farmacocinética da população será realizada usando modelagem não linear de efeitos mistos (NONMEM). Cálculos de potência não são possíveis em NONMEM. No entanto, como regra geral, 40 pacientes permitem identificar ca. 3 correlações clinicamente significativas entre os parâmetros farmacocinéticos e as características do paciente. Para ter certeza de ter 40 pacientes avaliáveis, pretendemos recrutar 45 pacientes.
Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses.
Sobrevida livre de progressão
Prazo: Até Progressão ou morte (0-24 meses)
A sobrevida livre de progressão (PFS) é definida como o tempo desde a data de início do sorafenibe até a primeira data de doença progressiva (sintomática ou objetiva) ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
Até Progressão ou morte (0-24 meses)
Sobrevida geral
Prazo: Até o último seguimento ou óbito (0-24 meses)
A sobrevida geral é definida como o tempo desde o início do sorafenibe até a morte ou censura no último acompanhamento.
Até o último seguimento ou óbito (0-24 meses)
Atividade CYP
Prazo: 4 semanas

Para avaliar a atividade do CYP3A4 antes do início do tratamento com sorafenibe, será administrada uma dose oral única de 0,03 mg/kg de midazolam.

Subestudo em 15 pacientes: Diferença na exposição a 5 medicamentos sonda CYP após a administração de um coquetel oral desses agentes após 4 semanas de tratamento com sorafenibe em comparação com a exposição a esses medicamentos sondadores antes do início do sorafenibe.
4 semanas

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Colaboradores

Erasmus Medical Center

Investigadores

  • Investigador principal: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Investigador principal: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
  • Investigador principal: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Investigador principal: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Diretor de estudo: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

1 de maio de 2014

Conclusão Primária (REAL)

1 de março de 2017

Conclusão do estudo (REAL)

1 de março de 2017

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

11 de fevereiro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

8 de agosto de 2019

Primeira postagem (REAL)

9 de agosto de 2019

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

21 de agosto de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

20 de agosto de 2019

Última verificação

1 de agosto de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2014_078#B2014419a

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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