Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Sorafenib PK hos patienter med avancerad HCC och Child-Pugh B (SORBE)

20 augusti 2019 uppdaterad av: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Populationsfarmakokinetik och farmakodynamik för Sorafenib hos HCC-patienter med Child-Pugh B-levercirros (SORBE-studie)

Sorafenib har bevisad effekt vid avancerat hepatocellulärt karcinom (HCC). De flesta patienter med HCC har nedsatt leverfunktion på grund av underliggande levercirrhos. Svårighetsgraden av levercirros kan ha konsekvenser för sorafenibs metabolism. Hittills har inga data som visar entydig aktivitet och tolerabilitet av sorafenib hos patienter med måttlig cirros (Child-Pugh (CP)-B) publicerats.

För att specifikt ta itu med denna fråga syftar denna studie till att utforska populationsfarmakokinetiken för sorafenib och att utforska sambandet mellan sorafenibexponering och dess effekt och toxicitet hos CP-B-patienter med irresecerbar HCC.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Studera design:

Detta är en prospektiv, öppen, nationell, multicenter observationsstudie för att undersöka tolerabilitet, farmakokinetik och klinisk aktivitet av sorafenib och dess metaboliter hos patienter med HCC och CP-B levercirros.

Studera befolkning:

45 Patienter med BCLC stadium C HCC och CP-B levercirros

Behandling:

Alla patienter kommer att få sorafenib i en startdos på 200 mg två gånger dagligen. I frånvaro av toxicitet kommer doseringen att gradvis eskaleras upp till 400 mg två gånger dagligen.

Innan behandlingen påbörjas får patienterna en engångsdos av midazolam till fenotyp CYP3A4-aktivitet. Blodprover kommer att tas vid flera tidpunkter för att mäta sorafenib- och midazolamkoncentrationer.

I en undergrupp på 15 patienter (i Academic Medical Center Amsterdam), kommer detta test att ersättas av en oral cocktail av subkliniska doser av koffein, midazolam, omeprazol, warfarin och metoprolol och kommer att upprepas efter 4 veckors behandling för att bedöma påverkan av sorafenib på cytokrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 respektive 2D6 aktivitet.

Huvudstudieparametrar/endpoints:

Primär

  1. Exponering och variation inom och mellan patienter i exponering för sorafenib och dess metaboliter
  2. Identifiering av prediktiva faktorer för sorafenibexponering, dvs bilirubin, CYP3A4-aktivitet Sekundär
  3. Korrelation mellan sorafenibexponering och biverkningar och progressionsfri överlevnad
  4. Skillnad i exponering för 5 CYP-probläkemedel efter administrering av en oral cocktail av dessa medel efter 4 veckors sorafenibbehandling jämfört med exponering för dessa cocktailprobläkemedel innan sorafenib påbörjades (delstudie på 15 patienter).

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning:

Inskrivna patienter kommer att läggas in på sjukhuset för tre 8 timmar långa besök för farmakokinetisk (PK) provtagning av sorafenib och midazolam eller läkemedelscocktailen (används för CYP-fenotypning). Alla PK-blodprover kommer att tas via en intravenös kateter. Den totala mängden blod som tas kommer att vara ca 70 ml. Riskerna med dessa procedurer är låga.

Patienter med avancerad HCC och (lindrig) CP-B levercirros anses ofta vara dåliga kandidater för sorafenibbehandling på grund av minskad tolerabilitet. Syftet med denna studie är att leta efter behandlingsoptimeringsstrategier för sorafenib i denna undergrupp av avancerade HCC-patienter.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

5

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Nederländerna
      • Amsterdam, Nederländerna, 1105 AZ
        • Academic Medical Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (VUXEN, OLDER_ADULT)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Man eller kvinna, 18 år eller äldre

  • Diagnos av HCC: diagnos baserad på följande kriterier:

    1. 1 radiologisk teknik: Fokal lesion >1 cm med arteriell hypervaskularisering i 4-fas CT eller dynamisk kontrastförstärkt MRT ELLER
    2. 2 tillfälliga dynamiska röntgentekniker (CT eller MRI) om en avbildningsteknik inte är avgörande och lesionen > 1 cm ELLER
    3. biopsi bevisat HCC
  • Patienter med avancerad HCC - BCLC stadium C
  • Cancerrelaterade symtom (symptomatiska tumörer, ECOG Performance status 1-2), makrovaskulär invasion (antingen segmentell eller portalinvasion) eller extrahepatisk spridning (lymfkörtelpåverkan eller fjärrmetastaser)
  • Inte kvalificerad för TACE (dvs diffusa tumörer, tumörer större än 5 cm)
  • Inte kvalificerad för kurativ resektion eller RFA
  • Patienter med CP-B levercirros (CP-B poäng 7 eller 8)
  • Kan ge skriftligt informerat samtycke
  • Historik av organtransplantation (inklusive tidigare levertransplantation) är tillåten
  • HIV, medfödd immundefekt, all immunsuppressiv behandling för autoimmun sjukdom (reumatoid artrit) är tillåten

Exklusions kriterier:

Ämnen kommer inte att registreras i studien om något av följande kriterier gäller:

  • CP-B9 levercirros
  • CP-C levercirros
  • Psykiska tillstånd som gör försökspersonen oförmögen att förstå karaktären, omfattningen och konsekvenserna av rättegången
  • Samtidig antitumoral behandling för HCC eller andra maligniteter
  • Inte kvalificerad för sorafenibbehandling
  • Bilirubin > 51 mikromol/L
  • Om kvinna, gravid eller ammar (kvinnor i fertil ålder måste använda adekvat preventivmedel och måste ha ett negativt graviditetstest utfört inom 7 dagar innan inkludering i denna studie)
  • Om man är man, använder inte adekvata preventivmedel
  • En eller flera av följande: - WBC <2 500 celler/mm3, - ANC <1 500 celler/mm3, - blodplättar <50 000/mm3,
  • ECOG-prestandastatus >2
  • Patienter med känd GFR <30 mL/min/1,73m2
  • Betydande hjärt-kärlsjukdom; t.ex. hjärtinfarkt inom 6 månader efter inkluderingen, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), instabil kranskärlssjukdom
  • Okontrollerad hypertoni, dvs systoliskt blodtryck > 150 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg trots optimal medicinsk behandling (2 klasser av blodtryckssänkande läkemedel)
  • Historik av blödningar/blödningshändelser av grad 3 eller värre inom 30 dagar innan inkludering i denna studie
  • Tidigare variceal blödning under de senaste 3 månaderna

Ytterligare uteslutningskriterier för cocktailtest

  • Konsumtion av grapefrukt eller grapefruktjuice och/eller kumquats, pummelos, exotisk citrusfrukt (d.v.s. stjärnfrukt, bitter melon) eller grapefrukthybrider från sju dagar före den första dosen av cocktail.
  • Användning av örtmedicin eller medicin som inducerar eller hämmar CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 och CYP2C19
  • Användning av omeprazol, warfarin, metoprolol, koffein eller midazolam (=medicinering av sondcocktailen)
  • Samtidig antikoagulantiabehandling

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: BEHANDLING
  • Tilldelning: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskning: INGEN

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
EXPERIMENTELL: Sorafenib med midazolam-clearancetest

Innan behandlingen påbörjas får patienterna en engångsdos av midazolam till fenotyp CYP3A4-aktivitet. Blodprover kommer att tas vid flera tidpunkter för att mäta sorafenib- och midazolamkoncentrationer.

Patienterna kommer att få sorafenib i en startdos på 200 mg två gånger dagligen. I frånvaro av toxicitet kommer dosen att eskaleras med veckointervall upp till 400 mg BID (maxdos).
Läkemedel: Sorafenib
Patienterna kommer att få sorafenib i en startdos på 200 mg två gånger dagligen. I frånvaro av toxicitet kommer doseringen att gradvis eskaleras upp till 400 mg två gånger dagligen.
Övrig: Midazolam-clearancetest
Innan behandlingen påbörjas får patienterna en engångsdos av midazolam till fenotyp CYP3A4-aktivitet. Blodprover kommer att tas vid flera tidpunkter för att mäta sorafenib- och midazolamkoncentrationer.
EXPERIMENTELL: Sorafenib med CYP cocktailtest

I denna undergrupp om 15 patienter (i Academic Medical Center Amsterdam), kommer midazolamtestet att ersättas av en oral cocktail av subkliniska doser av koffein, midazolam, omeprazol, warfarin och metoprolol och kommer att upprepas efter 4 veckors behandling för att bedöma påverkan av sorafenib på cytokrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 respektive 2D6 aktivitet.

Patienterna kommer att få sorafenib i en startdos på 200 mg två gånger dagligen. I frånvaro av toxicitet kommer dosen att eskaleras med veckointervall upp till 400 mg BID (maxdos).
Läkemedel: Sorafenib
Patienterna kommer att få sorafenib i en startdos på 200 mg två gånger dagligen. I frånvaro av toxicitet kommer doseringen att gradvis eskaleras upp till 400 mg två gånger dagligen.
Övrig: CYP cocktail clearance test
I en undergrupp på 15 patienter (i Academic Medical Center Amsterdam), kommer detta test att ersättas av en oral cocktail av subkliniska doser av koffein, midazolam, omeprazol, warfarin och metoprolol och kommer att upprepas efter 4 veckors behandling för att bedöma påverkan av sorafenib på cytokrom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 respektive 2D6 aktivitet.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Sorafenibexponering (AUC).
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 3 månader
Area under kurvan för plasmakoncentration mot tid (AUC). Exponering och variation inom och mellan patienter i exponering för sorafenib. Populations-PK-analysen kommer att utföras med hjälp av icke-linjär modellering av blandade effekter (NONMEM). Prediktiva faktorer för sorafenibexponering, dvs bilirubin, CYP3A4-aktivitet, ska undersökas.
Genom avslutad studie i snitt 3 månader
Sorafenibs maximala plasmakoncentration
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 3 månader
Maximal plasmakoncentration (Cmax) för sorafenib.
Genom avslutad studie i snitt 3 månader
Sorafenib N-oxidexponering (AUC)
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 3 månader
Yta under kurvan för plasmakoncentration kontra tid (AUC) för den huvudsakliga sorafenibmetaboliten (N-oxid sorafenib). Exponering och variation inom och mellan patienter i exponering för N-oxid sorafenib. Populations-PK-analysen kommer att utföras med hjälp av icke-linjär modellering av blandade effekter (NONMEM). Prediktiva faktorer för exponering av N-oxid sorafenib, dvs bilirubin, CYP3A4-aktivitet, ska undersökas.
Genom avslutad studie i snitt 3 månader
Sorafenib N-oxid maximal plasmakoncentration.
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 3 månader
Maximal plasmakoncentration (Cmax) för den huvudsakliga sorafenibmetaboliten (N-oxid sorafenib).
Genom avslutad studie i snitt 3 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Biverkningar enligt CTCAE v4.0
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 3 månader.
Biverkningar definieras som varje oönskad upplevelse som inträffar hos en försöksperson under studien, oavsett om den anses relaterad till sorafenib eller drogcocktail. Alla biverkningar som rapporteras spontant av försökspersonen eller observeras av utredaren eller hans personal kommer att registreras under behandling och under 30 dagar efter den sista dosen av Sorafenib, för att upptäcka fördröjd toxicitet. Toxiciteten kommer att bedömas enligt NCI CTCAE version 4.0. Populations-PK-analysen kommer att utföras med hjälp av icke-linjär modellering av blandade effekter (NONMEM). Effektberäkningar är inte möjliga i NONMEM. Men som en tumregel låter 40 patienter en identifiera ca. 3 kliniskt signifikanta korrelationer mellan farmakokinetiska parametrar och patientegenskaper. För att vara säker på att ha 40 utvärderbara patienter siktar vi på att rekrytera 45 patienter.
Genom avslutad studie i snitt 3 månader.
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: Till Progression eller död (0-24 månader)
Progressionsfri överlevnad (PFS) definieras som tiden från startdatumet för sorafenib till det första datumet för progressiv sjukdom (symptomatisk eller objektiv) eller död av någon orsak, beroende på vilket som inträffar först.
Till Progression eller död (0-24 månader)
Total överlevnad
Tidsram: Tills sista uppföljning eller dödsfall (0-24 månader)
Total överlevnad definieras som tiden från start av sorafenib till döden eller censurerad vid sista uppföljning.
Tills sista uppföljning eller dödsfall (0-24 månader)
CYP-aktivitet
Tidsram: 4 veckor

För att bedöma CYP3A4-aktivitet innan behandling med sorafenib påbörjas, kommer en oral engångsdos på 0,03 mg/kg midazolam att ges.

Delstudie på 15 patienter: Skillnad i exponering för 5 CYP-probläkemedel efter administrering av en oral cocktail av dessa medel efter 4 veckors sorafenibbehandling jämfört med exponering för dessa cocktailprobläkemedel innan sorafenib påbörjas.
4 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Samarbetspartners

Erasmus Medical Center

Utredare

  • Huvudutredare: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Huvudutredare: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
  • Huvudutredare: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Huvudutredare: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Studierektor: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (FAKTISK)

1 maj 2014

Primärt slutförande (FAKTISK)

1 mars 2017

Avslutad studie (FAKTISK)

1 mars 2017

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

11 februari 2016

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

8 augusti 2019

Första postat (FAKTISK)

9 augusti 2019

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)

21 augusti 2019

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

20 augusti 2019

Senast verifierad

1 augusti 2019

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 2014_078#B2014419a

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på BCLC Steg C HCC

Kliniska prövningar på Sorafenib

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Argentina

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera