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Sorafenib PK in pazienti con HCC avanzato e Child-Pugh B (SORBE)

20 agosto 2019 aggiornato da: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Farmacocinetica di popolazione e farmacodinamica di Sorafenib in pazienti con HCC con cirrosi epatica Child-Pugh B (studio SORBE)

Sorafenib ha dimostrato efficacia nel carcinoma epatocellulare avanzato (HCC). La maggior parte dei pazienti con HCC ha una funzionalità epatica compromessa a causa di cirrosi epatica sottostante. La gravità della cirrosi epatica potrebbe avere implicazioni sul metabolismo di sorafenib. Ad oggi, non sono stati pubblicati dati che mostrino attività e tollerabilità inequivocabili di sorafenib in pazienti con cirrosi moderata (Child-Pugh (CP)-B).

Per affrontare specificamente questo problema, questo studio si propone di esplorare la farmacocinetica di popolazione di sorafenib e di esplorare la relazione tra l'esposizione a sorafenib e la sua efficacia e tossicità nei pazienti CP-B con HCC irresecabile.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Disegno dello studio:

Questo è uno studio osservazionale prospettico, in aperto, nazionale, multicentrico per studiare la tollerabilità, la farmacocinetica e l'attività clinica di sorafenib e dei suoi metaboliti in pazienti con HCC e cirrosi epatica CP-B

Popolazione studiata:

45 Pazienti con BCLC stadio C HCC e cirrosi epatica CP-B

Trattamento:

Tutti i pazienti riceveranno sorafenib alla dose iniziale di 200 mg due volte al giorno. In assenza di tossicità il dosaggio verrà gradualmente aumentato fino a 400 mg BID.

Prima dell'inizio del trattamento i pazienti ricevono una singola dose orale di midazolam per l'attività del fenotipo CYP3A4. Verranno prelevati campioni di sangue in diversi punti temporali per misurare le concentrazioni di sorafenib e midazolam.

In un sottogruppo di 15 pazienti (presso l'Academic Medical Center Amsterdam), questo test sarà sostituito da un cocktail orale di dosi subcliniche di caffeina, midazolam, omeprazolo, warfarin e metoprololo e sarà ripetuto dopo 4 settimane di trattamento per valutare l'influenza di sorafenib sull'attività del citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 e 2D6, rispettivamente.

Principali parametri/endpoint dello studio:

Primario

  1. Esposizione e variabilità intra e inter-paziente nell'esposizione a sorafenib e ai suoi metaboliti
  2. Identificazione di fattori predittivi per l'esposizione a sorafenib, ad es. bilirubina, attività del CYP3A4 Secondario
  3. Correlazione tra esposizione a sorafenib ed eventi avversi e sopravvivenza libera da progressione
  4. Differenza nell'esposizione a 5 farmaci sonda CYP in seguito alla somministrazione di un cocktail orale di questi agenti dopo 4 settimane di trattamento con sorafenib rispetto all'esposizione a questi farmaci sonda cocktail prima dell'inizio di sorafenib (sottostudio su 15 pazienti).

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:

I pazienti arruolati saranno ricoverati in ospedale per tre visite di 8 ore per il campionamento farmacocinetico (PK) di sorafenib e midazolam o il cocktail di farmaci (utilizzato per la fenotipizzazione CYP). Tutti i campioni di sangue PK verranno prelevati tramite un catetere endovenoso. La quantità totale di sangue prelevato sarà di circa 70 ml. I rischi di queste procedure sono bassi.

I pazienti con HCC avanzato e cirrosi epatica CP-B (lieve) sono spesso considerati candidati scarsi per il trattamento con sorafenib a causa della ridotta tollerabilità. Lo scopo di questo studio è cercare strategie di ottimizzazione del trattamento di sorafenib in questo sottogruppo di pazienti con HCC avanzato.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

5

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Olanda
      • Amsterdam, Olanda, 1105 AZ
        • Academic Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni

  • Diagnosi di HCC: diagnosi basata sui seguenti criteri:

    1. 1 tecnica radiologica: lesione focale >1 cm con ipervascolarizzazione arteriosa in TC a 4 fasi o RM con mezzo di contrasto dinamico OPPURE
    2. 2 tecniche radiologiche dinamiche coincidenti (TC o RM) nel caso in cui una tecnica di imaging non sia conclusiva e lesione > 1 cm OPPURE
    3. HCC confermato dalla biopsia
  • Pazienti con HCC avanzato - stadio BCLC C
  • Sintomi correlati al cancro (tumori sintomatici, ECOG Performance status 1-2), invasione macrovascolare (invasione segmentaria o portale) o diffusione extraepatica (coinvolgimento linfonodale o metastasi a distanza)
  • Non idoneo per TACE (; cioè tumori diffusi, tumori più grandi di 5 cm)
  • Non idoneo per resezione curativa o RFA
  • Pazienti con cirrosi epatica CP-B (punteggio CP-B 7 o 8)
  • In grado di fornire il consenso informato scritto
  • È consentita una storia di trapianto di organi (incluso un precedente trapianto di fegato).
  • HIV, difetto immunitario congenito, qualsiasi terapia immunosoppressiva per malattie autoimmuni (artrite reumatoide) è consentita

Criteri di esclusione:

I soggetti non saranno arruolati nello studio se si applica uno dei seguenti criteri:

  • Cirrosi epatica CP-B9
  • Cirrosi epatica CP-C
  • Condizioni mentali che rendono il soggetto incapace di comprendere la natura, la portata e le conseguenze del processo
  • Trattamento antitumorale concomitante per HCC o altri tumori maligni
  • Non idoneo per il trattamento con sorafenib
  • Bilirubina > 51 micromol/L
  • Se donna, gravidanza o allattamento (le donne in età fertile devono usare un contraccettivo adeguato e devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inclusione in questo studio)
  • Se maschio, non utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite
  • Uno o più dei seguenti: - WBC <2.500 cellule/mm3, - ANC <1.500 cellule/mm3, - piastrine <50.000/mm3,
  • Performance status ECOG >2
  • Pazienti con GFR noto <30 ml/min/1,73 m2
  • Malattia cardiovascolare significativa; ad esempio, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inclusione, insufficienza cardiaca cronica (classe III o IV della New York Heart Association), malattia coronarica instabile
  • Ipertensione incontrollata, cioè pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg nonostante una gestione medica ottimale (2 classi di farmaci antipertensivi)
  • Storia di eventi di emorragia/emorragia di grado 3 o peggiore entro 30 giorni prima dell'inclusione in questo studio
  • Precedente sanguinamento da varici negli ultimi 3 mesi

Ulteriori criteri di esclusione per il cocktail test

  • Consumo di pompelmo o succo di pompelmo e/o kumquat, pummelo, agrumi esotici (es. carambola, melone amaro) o ibridi di pompelmo da sette giorni prima della prima dose di cocktail.
  • Uso di fitoterapia o farmaci che inducono o inibiscono CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 e CYP2C19
  • Uso di omeprazolo, warfarin, metoprololo, caffeina o midazolam (= farmaco del cocktail sonda)
  • Terapia anticoagulante concomitante

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Sorafenib con test di clearance del midazolam

Prima dell'inizio del trattamento i pazienti ricevono una singola dose orale di midazolam per l'attività del fenotipo CYP3A4. Verranno prelevati campioni di sangue in diversi punti temporali per misurare le concentrazioni di sorafenib e midazolam.

I pazienti riceveranno sorafenib alla dose iniziale di 200 mg due volte al giorno. In assenza di tossicità, il dosaggio verrà aumentato con intervalli settimanali fino a 400 mg BID (dose massima).
Droga: Sorafenib
I pazienti riceveranno sorafenib alla dose iniziale di 200 mg due volte al giorno. In assenza di tossicità il dosaggio verrà gradualmente aumentato fino a 400 mg BID.
Altro: Test di clearance del midazolam
Prima dell'inizio del trattamento i pazienti ricevono una singola dose orale di midazolam per l'attività del fenotipo CYP3A4. Verranno prelevati campioni di sangue in diversi punti temporali per misurare le concentrazioni di sorafenib e midazolam.
SPERIMENTALE: Sorafenib con cocktail test CYP

In questo sottogruppo di 15 pazienti (presso l'Academic Medical Center Amsterdam), il test del midazolam sarà sostituito da un cocktail orale di dosi subcliniche di caffeina, midazolam, omeprazolo, warfarin e metoprololo e sarà ripetuto dopo 4 settimane di trattamento per valutare la influenza di sorafenib sull'attività del citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 e 2D6, rispettivamente.

I pazienti riceveranno sorafenib alla dose iniziale di 200 mg due volte al giorno. In assenza di tossicità, il dosaggio verrà aumentato con intervalli settimanali fino a 400 mg BID (dose massima).
Droga: Sorafenib
I pazienti riceveranno sorafenib alla dose iniziale di 200 mg due volte al giorno. In assenza di tossicità il dosaggio verrà gradualmente aumentato fino a 400 mg BID.
Altro: Test di liquidazione del cocktail CYP
In un sottogruppo di 15 pazienti (presso l'Academic Medical Center Amsterdam), questo test sarà sostituito da un cocktail orale di dosi subcliniche di caffeina, midazolam, omeprazolo, warfarin e metoprololo e sarà ripetuto dopo 4 settimane di trattamento per valutare l'influenza di sorafenib sull'attività del citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 e 2D6, rispettivamente.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Esposizione a sorafenib (AUC).
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC). Esposizione e variabilità intra- e inter-paziente nell'esposizione a sorafenib. L'analisi farmacocinetica della popolazione verrà eseguita utilizzando modelli a effetti misti non lineari (NONMEM). Devono essere esplorati i fattori predittivi per l'esposizione a sorafenib, ad es. bilirubina, attività del CYP3A4.
Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
Concentrazione plasmatica di picco di sorafenib
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
Concentrazione plasmatica di picco (Cmax) per sorafenib.
Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
Esposizione a sorafenib N-ossido (AUC)
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC) per il principale metabolita di sorafenib (N-ossido sorafenib). Esposizione e variabilità intra e inter-paziente nell'esposizione a N-ossido sorafenib. L'analisi farmacocinetica della popolazione verrà eseguita utilizzando modelli a effetti misti non lineari (NONMEM). Devono essere esplorati i fattori predittivi per l'esposizione a N-ossido di sorafenib, ad esempio bilirubina, attività del CYP3A4.
Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
Concentrazione plasmatica di picco di sorafenib N-ossido.
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
Concentrazione plasmatica di picco (Cmax) per il principale metabolita di sorafenib (N-ossido sorafenib).
Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Eventi avversi secondo CTCAE v4.0
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi.
Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante lo studio, considerata o meno correlata al sorafenib o al cocktail di farmaci. Tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff saranno registrati durante il trattamento e per 30 giorni dopo l'ultima dose di Sorafenib, al fine di rilevare la tossicità ritardata. La tossicità sarà classificata secondo NCI CTCAE versione 4.0 L'analisi farmacocinetica della popolazione sarà eseguita utilizzando modelli a effetti misti non lineari (NONMEM). I calcoli di potenza non sono possibili in NONMEM. Tuttavia, come regola generale, 40 pazienti consentono di identificare ca. 3 correlazioni cliniche significative tra i parametri farmacocinetici e le caratteristiche del paziente. Per essere sicuri di avere 40 pazienti valutabili miriamo a reclutare 45 pazienti.
Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi.
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: Fino alla progressione o morte (0-24 mesi)
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è definita come il tempo dalla data di inizio del sorafenib alla prima data di progressione della malattia (sintomatica o oggettiva) o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per prima.
Fino alla progressione o morte (0-24 mesi)
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Fino all'ultimo follow-up o morte (0-24 mesi)
La sopravvivenza complessiva è definita come il tempo dall'inizio del sorafenib, alla morte o al censurato all'ultimo follow-up.
Fino all'ultimo follow-up o morte (0-24 mesi)
L'attività del CYP
Lasso di tempo: 4 settimane

Al fine di valutare l'attività del CYP3A4 prima dell'inizio del trattamento con sorafenib, verrà somministrata una singola dose orale di 0,03 mg/kg di midazolam.

Sottostudio su 15 pazienti: differenza nell'esposizione a 5 farmaci sonda CYP in seguito alla somministrazione di un cocktail orale di questi agenti dopo 4 settimane di trattamento con sorafenib rispetto all'esposizione a questi farmaci sonda cocktail prima dell'inizio di sorafenib.
4 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Collaboratori

Erasmus Medical Center

Investigatori

  • Investigatore principale: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Investigatore principale: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
  • Investigatore principale: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Investigatore principale: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Direttore dello studio: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

1 maggio 2014

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 marzo 2017

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 marzo 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 febbraio 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 agosto 2019

Primo Inserito (EFFETTIVO)

9 agosto 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

21 agosto 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

20 agosto 2019

Ultimo verificato

1 agosto 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2014_078#B2014419a

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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