Sorafenib PK u pacjentów z zaawansowanym HCC i Child-Pugh B (SORBE)
Farmakokinetyka i farmakodynamika populacyjna sorafenibu u pacjentów z HCC z marskością wątroby typu B w skali Childa-Pugha (badanie SORBE)
Sorafenib ma udowodnioną skuteczność w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym (HCC). Większość pacjentów z HCC ma upośledzoną czynność wątroby z powodu marskości wątroby. Nasilenie marskości wątroby może mieć wpływ na metabolizm sorafenibu. Do tej pory nie opublikowano danych wskazujących jednoznacznie na działanie i tolerancję sorafenibu u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh (CP)-B).
Aby konkretnie rozwiązać ten problem, niniejsze badanie ma na celu zbadanie farmakokinetyki populacyjnej sorafenibu i zbadanie związku między ekspozycją na sorafenib a jego skutecznością i toksycznością u pacjentów z CP-B z nieresekcyjnym HCC.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Projekt badania:
Jest to prospektywne, otwarte, krajowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne mające na celu zbadanie tolerancji, farmakokinetyki i aktywności klinicznej sorafenibu i jego metabolitów u pacjentów z HCC i marskością wątroby typu CP-B
Badana populacja:
45 Pacjenci z HCC w stadium C BCLC i marskością wątroby CP-B
Leczenie:
Wszyscy pacjenci będą otrzymywać sorafenib w dawce początkowej 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku braku toksyczności dawka będzie stopniowo zwiększana do 400 mg BID.
Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci otrzymują pojedynczą dawkę doustną midazolamu do fenotypu aktywności CYP3A4. W kilku punktach czasowych zostaną pobrane próbki krwi w celu zmierzenia stężeń sorafenibu i midazolamu.
W podgrupie 15 pacjentów (Academic Medical Center Amsterdam) test ten zostanie zastąpiony doustnym koktajlem subklinicznych dawek kofeiny, midazolamu, omeprazolu, warfaryny i metoprololu i zostanie powtórzony po 4 tygodniach leczenia w celu oceny wpływu sorafenibu na aktywność cytochromu P450 (CYP) odpowiednio 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 i 2D6.
Główne parametry badania/punkty końcowe:
Podstawowy
- Ekspozycja oraz wewnątrz- i międzyosobnicza zmienność ekspozycji na sorafenib i jego metabolity
- Identyfikacja czynników predykcyjnych ekspozycji na sorafenib, tj. bilirubina, aktywność CYP3A4 Wtórne
- Korelacja między ekspozycją na sorafenib a zdarzeniami niepożądanymi i przeżyciem wolnym od progresji
- Różnica w ekspozycji na leki z grupy 5 CYP po podaniu doustnego koktajlu tych leków po 4 tygodniach leczenia sorafenibem w porównaniu z ekspozycją na te leki z grupy sond przed rozpoczęciem leczenia sorafenibem (podbadanie u 15 pacjentów).
Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:
Zakwalifikowani pacjenci zostaną przyjęci do szpitala na trzy 8-godzinne wizyty w celu pobrania próbek farmakokinetycznych (PK) sorafenibu i midazolamu lub koktajlu leków (wykorzystywanych do fenotypowania CYP). Wszystkie próbki krwi PK będą pobierane przez cewnik dożylny. Całkowita ilość pobranej krwi wyniesie około 70 ml. Ryzyko związane z tymi procedurami jest niskie.
Pacjenci z zaawansowanym HCC i (łagodną) marskością wątroby CP-B są często uważani za słabych kandydatów do leczenia sorafenibem ze względu na zmniejszoną tolerancję. Celem pracy jest poszukiwanie strategii optymalizacji leczenia sorafenibem w tej podgrupie chorych na zaawansowanego HCC.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Amsterdam, Holandia, 1105 AZ
- Academic Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 lat lub starszy
Rozpoznanie HCC: rozpoznanie na podstawie następujących kryteriów:
- 1 technika radiologiczna: zmiana ogniskowa >1 cm z hiperunaczynieniem tętniczym w 4-fazowej tomografii komputerowej lub MRI z dynamicznym kontrastem LUB
- 2 zbieżne dynamiczne techniki radiologiczne (CT lub MRI) w przypadku, gdy jedna technika obrazowania jest niejednoznaczna i zmiana > 1 cm LUB
- HCC potwierdzony biopsją
- Pacjenci z zaawansowanym HCC - BCLC w stadium C
- Objawy związane z rakiem (guzy objawowe, stan sprawności wg ECOG 1-2), inwazja makroangiopatii (inwazja segmentowa lub wrotna) lub rozsiew pozawątrobowy (zajęcie węzłów chłonnych lub przerzuty odległe)
- Nie kwalifikuje się do TACE (tj. guzy rozsiane, guzy większe niż 5 cm)
- Nie kwalifikuje się do resekcji leczniczej lub RFA
- Pacjenci z marskością wątroby CP-B (7 lub 8 punktów w skali CP-B)
- Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
- Dozwolona jest historia przeszczepu narządu (w tym wcześniejszego przeszczepu wątroby).
- HIV, wrodzony defekt immunologiczny, dowolna terapia immunosupresyjna w przypadku chorób autoimmunologicznych (reumatoidalne zapalenie stawów) jest dozwolona
Kryteria wyłączenia:
Pacjenci nie zostaną włączeni do badania, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych kryteriów:
- Marskość wątroby CP-B9
- Marskość wątroby CP-C
- Warunki psychiczne uniemożliwiające podmiotowi zrozumienie natury, zakresu i konsekwencji procesu
- Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe HCC lub innych nowotworów złośliwych
- Nie kwalifikuje się do leczenia sorafenibem
- Bilirubina > 51 mikromoli/L
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią antykoncepcję i muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed włączeniem do tego badania)
- Jeśli mężczyzna, nie stosuje odpowiednich środków antykoncepcyjnych
- Co najmniej jedno z poniższych: - WBC <2500 komórek/mm3, - ANC <1500 komórek/mm3, - płytki krwi <50 000/mm3,
- Stan sprawności ECOG >2
- Pacjenci ze znanym GFR <30 ml/min/1,73m2
- Znacząca choroba sercowo-naczyniowa; np. zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia, przewlekła niewydolność serca (III lub IV klasa New York Heart Association), niestabilna choroba wieńcowa
- Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego postępowania medycznego (2 klasy leków hipotensyjnych)
- Historia krwotoków / krwawień stopnia 3 lub gorszego w ciągu 30 dni przed włączeniem do tego badania
- Wcześniejsze krwawienie z żylaków w ciągu ostatnich 3 miesięcy
Dodatkowe kryteria wykluczenia z testu koktajlowego
- Spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego i/lub kumkwatów, pummelo, egzotycznych owoców cytrusowych (tj. gwiaździstych owoców, gorzkiego melona) lub hybryd grejpfruta od siedmiu dni przed pierwszą dawką koktajlu.
- Stosowanie leków ziołowych lub leków indukujących lub hamujących CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 i CYP2C19
- Stosowanie omeprazolu, warfaryny, metoprololu, kofeiny lub midazolamu (= lek z koktajlu sondy)
- Równoczesna terapia przeciwzakrzepowa
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: NIE_RANDOMIZOWANE
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Sorafenib z testem klirensu midazolamu
Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci otrzymują pojedynczą dawkę doustną midazolamu do fenotypu aktywności CYP3A4. W kilku punktach czasowych zostaną pobrane próbki krwi w celu zmierzenia stężeń sorafenibu i midazolamu. Pacjenci będą otrzymywać sorafenib w dawce początkowej 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku braku toksyczności dawka będzie zwiększana w odstępach tygodniowych do 400 mg BID (dawka maksymalna). |
Pacjenci będą otrzymywać sorafenib w dawce początkowej 200 mg dwa razy na dobę.
W przypadku braku toksyczności dawka będzie stopniowo zwiększana do 400 mg BID.
Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci otrzymują pojedynczą dawkę doustną midazolamu do fenotypu aktywności CYP3A4.
W kilku punktach czasowych zostaną pobrane próbki krwi w celu zmierzenia stężeń sorafenibu i midazolamu.
|
|
EKSPERYMENTALNY: Sorafenib z testem koktajlowym CYP
W tej podgrupie 15 pacjentów (w Academic Medical Center Amsterdam) test midazolamu zostanie zastąpiony doustnym koktajlem subklinicznych dawek kofeiny, midazolamu, omeprazolu, warfaryny i metoprololu i zostanie powtórzony po 4 tygodniach leczenia w celu oceny wpływ sorafenibu na aktywność cytochromu P450 (CYP) odpowiednio 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 i 2D6. Pacjenci będą otrzymywać sorafenib w dawce początkowej 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku braku toksyczności dawka będzie zwiększana w odstępach tygodniowych do 400 mg BID (dawka maksymalna). |
Pacjenci będą otrzymywać sorafenib w dawce początkowej 200 mg dwa razy na dobę.
W przypadku braku toksyczności dawka będzie stopniowo zwiększana do 400 mg BID.
W podgrupie 15 pacjentów (Academic Medical Center Amsterdam) test ten zostanie zastąpiony doustnym koktajlem subklinicznych dawek kofeiny, midazolamu, omeprazolu, warfaryny i metoprololu i zostanie powtórzony po 4 tygodniach leczenia w celu oceny wpływu sorafenibu na aktywność cytochromu P450 (CYP) odpowiednio 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 i 2D6.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ekspozycja na sorafenib (AUC).
Ramy czasowe: Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące
|
Pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC).
Ekspozycja oraz zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza w ekspozycji na sorafenib.
Analiza farmakokinetyki populacji zostanie przeprowadzona przy użyciu nieliniowego modelowania efektów mieszanych (NONMEM).
Należy zbadać czynniki predykcyjne narażenia na sorafenib, tj. bilirubinę, aktywność CYP3A4.
|
Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące
|
|
Maksymalne stężenie sorafenibu w osoczu
Ramy czasowe: Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące
|
Maksymalne stężenie sorafenibu w osoczu (Cmax).
|
Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące
|
|
Ekspozycja na N-tlenek sorafenibu (AUC)
Ramy czasowe: Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące
|
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla głównego metabolitu sorafenibu (N-tlenku sorafenibu).
Ekspozycja oraz zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza w ekspozycji na N-tlenek sorafenibu.
Analiza farmakokinetyki populacji zostanie przeprowadzona przy użyciu nieliniowego modelowania efektów mieszanych (NONMEM).
Należy zbadać czynniki predykcyjne narażenia na N-tlenek sorafenibu, tj. bilirubina, aktywność CYP3A4.
|
Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące
|
|
Maksymalne stężenie N-tlenku sorafenibu w osoczu.
Ramy czasowe: Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące
|
Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) głównego metabolitu sorafenibu (N-tlenku sorafenibu).
|
Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zdarzenia niepożądane zgodnie z CTCAE v4.0
Ramy czasowe: Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące.
|
Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u osobnika podczas badania, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z sorafenibem lub koktajlem leków.
Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane spontanicznie przez badanego lub obserwowane przez badacza lub jego personel będą rejestrowane podczas leczenia i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki sorafenibu, w celu wykrycia opóźnionej toksyczności.
Toksyczność zostanie oceniona zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.0. Analiza PK populacji zostanie przeprowadzona przy użyciu nieliniowego modelowania efektów mieszanych (NONMEM).
Obliczenia mocy nie są możliwe w trybie NONMEM.
Niemniej jednak, jako reguła, 40 pacjentów pozwala zidentyfikować ok. 3 istotne klinicznie korelacje między parametrami farmakokinetycznymi a charakterystyką pacjenta.
Aby mieć pewność, że mamy 40 pacjentów, których można poddać ocenie, naszym celem jest rekrutacja 45 pacjentów.
|
Poprzez ukończenie studiów, średnio 3 miesiące.
|
|
Przeżycie bez progresji
Ramy czasowe: Aż do progresji lub śmierci (0-24 miesięcy)
|
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) definiuje się jako czas od daty rozpoczęcia leczenia sorafenibem do pierwszej daty progresji choroby (objawowej lub obiektywnej) lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Aż do progresji lub śmierci (0-24 miesięcy)
|
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: Do ostatniej wizyty kontrolnej lub śmierci (0-24 miesiące)
|
Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od rozpoczęcia leczenia sorafenibem do zgonu lub ocenzurowania podczas ostatniej wizyty kontrolnej.
|
Do ostatniej wizyty kontrolnej lub śmierci (0-24 miesiące)
|
|
Działalność CYP
Ramy czasowe: 4 tygodnie
|
W celu oceny aktywności CYP3A4 przed rozpoczęciem leczenia sorafenibem zostanie podana pojedyncza dawka doustna 0,03 mg/kg midazolamu. Podbadanie 15 pacjentów: Różnica w ekspozycji na leki będące sondami 5 CYP po podaniu doustnego koktajlu tych leków po 4 tygodniach leczenia sorafenibem w porównaniu z ekspozycją na te leki będące sondą koktajlową przed rozpoczęciem leczenia sorafenibem. |
4 tygodnie
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Główny śledczy: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
- Główny śledczy: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Główny śledczy: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Dyrektor Studium: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (RZECZYWISTY)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby Układu Pokarmowego
- Procesy patologiczne
- Choroby wątroby
- Zwłóknienie
- Marskość wątroby
- Fizjologiczne skutki leków
- Agentów neuroprzekaźników
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Depresanty ośrodkowego układu nerwowego
- Inhibitory enzymów
- Środki znieczulające, dożylne
- Środki znieczulające, generale
- Środki znieczulające
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki uspokajające
- Leki psychotropowe
- Inhibitory kinazy białkowej
- Środki nasenne i uspokajające
- Adiuwanty, Znieczulenie
- Środki przeciwlękowe
- Modulatory GABA
- Agenci GABA
- Midazolam
- Sorafenib
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2014_078#B2014419a
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .