Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

PK sorafenibu u pacientů s pokročilým HCC a Child-Pugh B (SORBE)

20. srpna 2019 aktualizováno: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Populační farmakokinetika a farmakodynamika sorafenibu u pacientů s HCC s Child-Pugh B jaterní cirhózou (SORBE-studie)

Sorafenib prokázal účinnost u pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC). Většina pacientů s HCC má zhoršenou funkci jater v důsledku jaterní cirhózy. Závažnost jaterní cirhózy může mít dopad na metabolismus sorafenibu. Dosud nebyly publikovány žádné údaje prokazující jednoznačnou aktivitu a snášenlivost sorafenibu u pacientů se středně těžkou cirhózou (Child-Pugh (CP)-B).

Ke konkrétnímu řešení tohoto problému je cílem této studie prozkoumat populační farmakokinetiku sorafenibu a prozkoumat vztah mezi expozicí sorafenibu a jeho účinností a toxicitou u pacientů s CP-B s neresekovatelným HCC.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studovat design:

Toto je prospektivní, otevřená, národní, multicentrická observační studie ke zkoumání snášenlivosti, farmakokinetiky a klinické aktivity sorafenibu a jeho metabolitů u pacientů s HCC a CP-B jaterní cirhózou.

Studijní populace:

45 Pacienti s BCLC stadia C HCC a CP-B jaterní cirhózou

Léčba:

Všichni pacienti budou dostávat sorafenib v počáteční dávce 200 mg dvakrát denně. V nepřítomnosti toxicity bude dávka postupně zvyšována až na 400 mg BID.

Před zahájením léčby pacienti dostanou jednorázovou perorální dávku midazolamu na fenotyp aktivity CYP3A4. Krevní vzorky budou odebrány v několika časových bodech pro měření koncentrací sorafenibu a midazolamu.

V podskupině 15 pacientů (v Academic Medical Center Amsterdam) bude tento test nahrazen perorálním koktejlem subklinických dávek kofeinu, midazolamu, omeprazolu, warfarinu a metoprololu a bude zopakován po 4 týdnech léčby, aby se posoudil vliv sorafenibu na aktivitu cytochromu P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 a 2D6, v daném pořadí.

Hlavní parametry studie/koncové body:

Hlavní

  1. Expozice a variabilita v expozici sorafenibu a jeho metabolitům mezi jednotlivými pacienty a mezi nimi
  2. Identifikace prediktivních faktorů expozice sorafenibu, tj. bilirubin, aktivita CYP3A4 Sekundární
  3. Korelace mezi expozicí sorafenibu a nežádoucími účinky a přežitím bez progrese
  4. Rozdíl v expozici 5 CYP sondovým lékům po podání perorálního koktejlu těchto látek po 4 týdnech léčby sorafenibem ve srovnání s expozicí těmto koktejlovým sondovým lékům před zahájením sorafenibu (podstudie u 15 pacientů).

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině:

Zařazení pacienti budou přijati do nemocnice na tři 8hodinové návštěvy za účelem farmakokinetického (PK) odběru sorafenibu a midazolamu nebo lékového koktejlu (používaného pro fenotypizaci CYP). Všechny vzorky krve PK budou odebrány intravenózním katétrem. Celkové množství odebrané krve bude cca 70 ml. Rizika těchto postupů jsou nízká.

Pacienti s pokročilým HCC a (mírnou) jaterní cirhózou CP-B jsou často považováni za špatné kandidáty na léčbu sorafenibem kvůli snížené snášenlivosti. Cílem této studie je hledat strategie optimalizace léčby sorafenibem u této podskupiny pacientů s pokročilým HCC.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

5

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Holandsko
      • Amsterdam, Holandsko, 1105 AZ
        • Academic Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Muž nebo žena, 18 let nebo starší

  • Diagnóza HCC: diagnóza založená na následujících kritériích:

    1. 1 radiologická technika: Fokální léze > 1 cm s arteriální hypervaskularizací ve 4fázovém CT nebo MRI s dynamickým kontrastem NEBO
    2. 2 náhodné dynamické radiologické techniky (CT nebo MRI) v případě, že jedna zobrazovací technika je neprůkazná a léze > 1 cm NEBO
    3. biopsií prokázaný HCC
  • Pacienti s pokročilým HCC - BCLC stadia C
  • Příznaky související s rakovinou (symptomatické nádory, výkonnostní stav ECOG 1-2), makrovaskulární invaze (buď segmentální nebo portální invaze) nebo extrahepatální šíření (postižení lymfatických uzlin nebo vzdálené metastázy)
  • Nevhodné pro TACE (tj. difúzní nádory, nádory větší než 5 cm)
  • Není vhodné pro kurativní resekci nebo RFA
  • Pacienti s jaterní cirhózou CP-B (skóre CP-B 7 nebo 8)
  • Schopnost dát písemný informovaný souhlas
  • Transplantace orgánů v anamnéze (včetně předchozí transplantace jater) je povolena
  • HIV, vrozená vada imunity, jakákoliv imunosupresivní léčba autoimunitního onemocnění (revmatoidní artritida) je povolena

Kritéria vyloučení:

Subjekty nebudou zařazeny do studie, pokud platí některé z následujících kritérií:

  • CP-B9 jaterní cirhóza
  • CP-C jaterní cirhóza
  • Duševní stavy, které činí subjekt neschopným pochopit povahu, rozsah a důsledky zkoušky
  • Souběžná protinádorová léčba HCC nebo jiných malignit
  • Nevhodné pro léčbu sorafenibem
  • Bilirubin > 51 mikromol/l
  • Pokud žena, těhotná nebo kojící (ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci a musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zařazením do této studie)
  • Pokud se jedná o muže, nepoužívá adekvátní antikoncepční opatření
  • Jeden nebo více z následujících: - WBC < 2 500 buněk/mm3, - ANC < 1 500 buněk/mm3, - krevní destičky < 50 000/mm3,
  • Stav výkonu ECOG >2
  • Pacienti se známou GFR <30 ml/min/1,73 m2
  • Významné kardiovaskulární onemocnění; infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení, chronické srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), nestabilní ischemická choroba srdeční
  • Nekontrolovaná hypertenze, tj. systolický krevní tlak > 150 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg navzdory optimální léčbě (2 třídy antihypertenziv)
  • Historie krvácení / krvácivých příhod stupně 3 nebo horšího během 30 dnů před zařazením do této studie
  • Předchozí varixové krvácení během posledních 3 měsíců

Další vylučovací kritéria pro koktejlový test

  • Konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a/nebo kumquatů, pummel, exotických citrusových plodů (tj. hvězdice, hořký meloun) nebo grapefruitových hybridů sedm dní před první dávkou koktejlu.
  • Užívání rostlinných léků nebo léků, které indukují nebo inhibují CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 a CYP2C19
  • Užívání omeprazolu, warfarinu, metoprololu, kofeinu nebo midazolamu (=lék koktejlu sondy)
  • Souběžná antikoagulační léčba

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NON_RANDOMIZED
  • Intervenční model: SINGLE_GROUP
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Sorafenib s testem clearance midazolamu

Před zahájením léčby pacienti dostanou jednorázovou perorální dávku midazolamu na fenotyp aktivity CYP3A4. Krevní vzorky budou odebrány v několika časových bodech pro měření koncentrací sorafenibu a midazolamu.

Pacienti budou dostávat sorafenib v počáteční dávce 200 mg dvakrát denně. V nepřítomnosti toxicity bude dávka zvyšována v týdenních intervalech až na 400 mg BID (maximální dávka).
Lék: Sorafenib
Pacienti budou dostávat sorafenib v počáteční dávce 200 mg dvakrát denně. V nepřítomnosti toxicity bude dávka postupně zvyšována až na 400 mg BID.
Jiný: Test clearance midazolamu
Před zahájením léčby pacienti dostanou jednorázovou perorální dávku midazolamu na fenotyp aktivity CYP3A4. Krevní vzorky budou odebrány v několika časových bodech pro měření koncentrací sorafenibu a midazolamu.
EXPERIMENTÁLNÍ: Sorafenib s CYP koktejlovým testem

V této podskupině 15 pacientů (v Academic Medical Center Amsterdam) bude midazolamový test nahrazen perorálním koktejlem subklinických dávek kofeinu, midazolamu, omeprazolu, warfarinu a metoprololu a bude opakován po 4 týdnech léčby pro posouzení vliv sorafenibu na aktivitu cytochromu P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 a 2D6, v daném pořadí.

Pacienti budou dostávat sorafenib v počáteční dávce 200 mg dvakrát denně. V nepřítomnosti toxicity bude dávka zvyšována v týdenních intervalech až na 400 mg BID (maximální dávka).
Lék: Sorafenib
Pacienti budou dostávat sorafenib v počáteční dávce 200 mg dvakrát denně. V nepřítomnosti toxicity bude dávka postupně zvyšována až na 400 mg BID.
Jiný: Test clearance koktejlu CYP
V podskupině 15 pacientů (v Academic Medical Center Amsterdam) bude tento test nahrazen perorálním koktejlem subklinických dávek kofeinu, midazolamu, omeprazolu, warfarinu a metoprololu a bude zopakován po 4 týdnech léčby, aby se posoudil vliv sorafenibu na aktivitu cytochromu P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 a 2D6, v daném pořadí.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Expozice sorafenibu (AUC).
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 3 měsíce
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC). Expozice a variabilita expozice sorafenibu mezi pacienty a mezi nimi. Populační PK analýza bude provedena pomocí nelineárního modelování smíšených efektů (NONMEM). Budou prozkoumány prediktivní faktory expozice sorafenibu, tj. bilirubin, aktivita CYP3A4.
Po ukončení studia v průměru 3 měsíce
Maximální plazmatická koncentrace sorafenibu
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 3 měsíce
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) pro sorafenib.
Po ukončení studia v průměru 3 měsíce
Expozice N-oxidu sorafenibu (AUC)
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 3 měsíce
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC) pro hlavní metabolit sorafenibu (N-oxid sorafenib). Expozice a variabilita v expozici N-oxidu sorafenibu uvnitř a mezi pacienty. Populační PK analýza bude provedena pomocí nelineárního modelování smíšených efektů (NONMEM). Budou prozkoumány prediktivní faktory pro expozici N-oxidu sorafenibu, tj. bilirubin, aktivita CYP3A4.
Po ukončení studia v průměru 3 měsíce
Maximální plazmatická koncentrace sorafenib N-oxidu.
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 3 měsíce
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) pro hlavní metabolit sorafenibu (N-oxid sorafenib).
Po ukončení studia v průměru 3 měsíce

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Nežádoucí účinky podle CTCAE v4.0
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 3 měsíce.
Nežádoucí účinky jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, bez ohledu na to, zda je nebo není považována za související se sorafenibem nebo koktejlem léků. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenávány během léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce sorafenibu, aby se zjistila opožděná toxicita. Toxicita bude hodnocena podle NCI CTCAE verze 4.0. Analýza PK populace bude provedena pomocí nelineárního modelování smíšených účinků (NONMEM). Výpočty výkonu nejsou v NONMEM možné. Nicméně, jako orientační pravidlo, 40 pacientů umožňuje jednomu identifikovat cca. 3 klinicky významné korelace mezi PK parametry a charakteristikami pacienta. Abychom měli jistotu, že budeme mít 40 hodnotitelných pacientů, snažíme se získat 45 pacientů.
Po ukončení studia v průměru 3 měsíce.
Přežití bez progrese
Časové okno: Do progrese nebo smrti (0-24 měsíců)
Přežití bez progrese (PFS) je definováno jako doba od data zahájení léčby sorafenibem do prvního data progrese onemocnění (symptomatického nebo objektivního) nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve.
Do progrese nebo smrti (0-24 měsíců)
Celkové přežití
Časové okno: Do posledního sledování nebo smrti (0-24 měsíců)
Celkové přežití je definováno jako doba od zahájení léčby sorafenibem do smrti nebo cenzury při poslední kontrole.
Do posledního sledování nebo smrti (0-24 měsíců)
Aktivita CYP
Časové okno: 4 týdny

Za účelem posouzení aktivity CYP3A4 před zahájením léčby sorafenibem bude podána jedna perorální dávka 0,03 mg/kg midazolamu.

Podstudie u 15 pacientů: Rozdíl v expozici 5 CYP sondovým lékům po podání perorálního koktejlu těchto látek po 4 týdnech léčby sorafenibem ve srovnání s expozicí těmto koktejlovým sondovým lékům před zahájením sorafenibu.
4 týdny

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Spolupracovníci

Erasmus Medical Center

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Vrchní vyšetřovatel: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
  • Vrchní vyšetřovatel: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Vrchní vyšetřovatel: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Ředitel studie: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

1. května 2014

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

1. března 2017

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

1. března 2017

Termíny zápisu do studia

První předloženo

11. února 2016

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

8. srpna 2019

První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)

9. srpna 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

21. srpna 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

20. srpna 2019

Naposledy ověřeno

1. srpna 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2014_078#B2014419a

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Sorafenib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Spain

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit