Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Sorafenib PK bij patiënten met gevorderde HCC en Child-Pugh B (SORBE)

20 augustus 2019 bijgewerkt door: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Populatie Farmacokinetiek en farmacodynamiek van Sorafenib bij HCC-patiënten met Child-Pugh B-levercirrose (SORBE-studie)

Sorafenib heeft bewezen werkzaamheid bij gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC). De meeste patiënten met HCC hebben een verminderde leverfunctie als gevolg van onderliggende levercirrose. De ernst van levercirrose kan gevolgen hebben voor het metabolisme van sorafenib. Tot op heden zijn er geen gegevens gepubliceerd die de ondubbelzinnige activiteit en verdraagbaarheid van sorafenib bij patiënten met matige cirrose (Child-Pugh (CP)-B) aantonen.

Om dit probleem specifiek aan te pakken, heeft deze studie tot doel de populatiefarmacokinetiek van sorafenib te onderzoeken en de relatie tussen blootstelling aan sorafenib en de werkzaamheid en toxiciteit ervan bij CP-B-patiënten met irresectabel HCC te onderzoeken.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Studie ontwerp:

Dit is een prospectieve, open-label, nationale, multicenter observationele studie om de verdraagbaarheid, farmacokinetiek en klinische activiteit van sorafenib en zijn metabolieten te onderzoeken bij patiënten met HCC en CP-B levercirrose

Studiepopulatie:

45 Patiënten met BCLC stadium C HCC en CP-B levercirrose

Behandeling:

Alle patiënten krijgen sorafenib in een startdosering van tweemaal daags 200 mg. Bij afwezigheid van toxiciteit zal de dosering geleidelijk worden verhoogd tot 400 mg tweemaal daags.

Voor aanvang van de behandeling krijgen patiënten een enkelvoudige orale dosis midazolam tot fenotype CYP3A4-activiteit. Op verschillende tijdstippen zullen bloedmonsters worden genomen om de sorafenib- en midazolamconcentraties te meten.

In een subgroep van 15 patiënten (in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam) wordt deze test vervangen door een orale cocktail van subklinische doses cafeïne, midazolam, omeprazol, warfarine en metoprolol en na 4 weken behandeling herhaald om de invloed te beoordelen van sorafenib op respectievelijk cytochroom P450 (CYP) 1A2-, 3A4-, 2C19-, 2C9- en 2D6-activiteit.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten:

Primair

  1. Blootstelling en intra- en interpatiëntvariabiliteit in blootstelling aan sorafenib en zijn metabolieten
  2. Identificatie van voorspellende factoren voor blootstelling aan sorafenib, d.w.z. bilirubine, CYP3A4-activiteit Secundair
  3. Correlatie tussen blootstelling aan sorafenib en bijwerkingen en progressievrije overleving
  4. Verschil in blootstelling aan 5 CYP-probegeneesmiddelen na toediening van een orale cocktail van deze middelen na 4 weken behandeling met sorafenib in vergelijking met blootstelling aan deze cocktailprobegeneesmiddelen vóór aanvang van sorafenib (substudie bij 15 patiënten).

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid:

Ingeschreven patiënten zullen in het ziekenhuis worden opgenomen voor drie bezoeken van 8 uur voor farmacokinetische (PK) bemonstering van sorafenib en midazolam of de geneesmiddelencocktail (gebruikt voor CYP-fenotypering). Alle PK-bloedmonsters worden afgenomen via een intraveneuze katheter. De totale hoeveelheid afgenomen bloed zal ongeveer 70 ml zijn. De risico's van deze procedures zijn laag.

Patiënten met gevorderde HCC en (milde) CP-B levercirrose worden vaak beschouwd als slechte kandidaten voor behandeling met sorafenib vanwege verminderde tolerantie. Het doel van deze studie is om te zoeken naar strategieën voor het optimaliseren van de behandeling van sorafenib in deze subgroep van gevorderde HCC-patiënten.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

5

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland, 1105 AZ
        • Academic Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Man of vrouw, 18 jaar of ouder

  • Diagnose van HCC: diagnose op basis van de volgende criteria:

    1. 1 radiologische techniek: Focale laesie >1 cm met arteriële hypervascularisatie in 4-fase CT of dynamische contrastversterkte MRI OK
    2. 2 samenvallende dynamische radiologische technieken (CT of MRI) in het geval dat één beeldvormingstechniek geen uitsluitsel geeft en laesie > 1 cm OF
    3. biopsie bewezen HCC
  • Patiënten met gevorderde HCC - BCLC stadium C
  • Kankergerelateerde symptomen (symptomatische tumoren, ECOG-prestatiestatus 1-2), macrovasculaire invasie (segmentale of portale invasie) of extrahepatische verspreiding (aantasting van de lymfeklieren of metastasen op afstand)
  • Komt niet in aanmerking voor TACE (; d.w.z. diffuse tumoren, tumoren groter dan 5 cm)
  • Komt niet in aanmerking voor curatieve resectie of RFA
  • Patiënten met CP-B levercirrose (CP-B score 7 of 8)
  • In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
  • Geschiedenis van orgaantransplantatie (inclusief eerdere levertransplantatie) is toegestaan
  • HIV, aangeboren immuundefect, elke immunosuppressieve therapie voor auto-immuunziekte (reumatoïde artritis) is toegestaan

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen worden niet ingeschreven voor het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

  • CP-B9 levercirrose
  • CP-C levercirrose
  • Geestelijke aandoeningen waardoor de proefpersoon niet in staat is de aard, reikwijdte en gevolgen van het proces te begrijpen
  • Gelijktijdige antitumorale behandeling voor HCC of andere maligniteiten
  • Komt niet in aanmerking voor behandeling met sorafenib
  • Bilirubine > 51 micromol/L
  • Als vrouw, zwanger of borstvoeding geven (vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte anticonceptie gebruiken en moeten een negatieve zwangerschapstest laten uitvoeren binnen 7 dagen voorafgaand aan opname in deze studie)
  • Als man, geen adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken
  • Een of meer van de volgende: - WBC <2.500 cellen/mm3, - ANC <1.500 cellen/mm3, - bloedplaatjes <50.000/mm3,
  • ECOG-prestatiestatus >2
  • Patiënten met bekende GFR <30 ml/min/1,73 m2
  • Aanzienlijke hart- en vaatziekten; bijv. myocardinfarct binnen 6 maanden na opname, chronisch hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), onstabiele coronaire hartziekte
  • Ongecontroleerde hypertensie, d.w.z. systolische bloeddruk > 150 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 90 mm Hg ondanks optimale medische behandeling (2 klassen antihypertensiva)
  • Voorgeschiedenis van bloedingen/bloedingen van graad 3 of erger binnen 30 dagen vóór opname in deze studie
  • Eerdere varicesbloedingen in de afgelopen 3 maanden

Aanvullende uitsluitingscriteria voor cocktailtest

  • Consumptie van grapefruit of grapefruitsap en/of kumquats, pummelo's, exotische citrusvruchten (d.w.z. sterfruit, bittere meloen) of grapefruithybriden vanaf zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis cocktail.
  • Gebruik van kruidengeneesmiddelen of medicijnen die CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 en CYP2C19 induceren of remmen
  • Gebruik van omeprazol, warfarine, metoprolol, cafeïne of midazolam (=medicatie van de sondecocktail)
  • Gelijktijdige antistollingstherapie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
  • Interventioneel model: SINGLE_GROUP
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Sorafenib met midazolam-klaringstest

Voor aanvang van de behandeling krijgen patiënten een enkelvoudige orale dosis midazolam tot fenotype CYP3A4-activiteit. Op verschillende tijdstippen zullen bloedmonsters worden genomen om de sorafenib- en midazolamconcentraties te meten.

Patiënten krijgen sorafenib in een startdosering van tweemaal daags 200 mg. Bij afwezigheid van toxiciteit zal de dosering worden verhoogd met intervallen van een week tot 400 mg tweemaal daags (maximale dosis).
Geneesmiddel: Sorafenib
Patiënten krijgen sorafenib in een startdosering van tweemaal daags 200 mg. Bij afwezigheid van toxiciteit zal de dosering geleidelijk worden verhoogd tot 400 mg tweemaal daags.
Ander: Midazolam-klaringstest
Voor aanvang van de behandeling krijgen patiënten een enkelvoudige orale dosis midazolam tot fenotype CYP3A4-activiteit. Op verschillende tijdstippen zullen bloedmonsters worden genomen om de sorafenib- en midazolamconcentraties te meten.
EXPERIMENTEEL: Sorafenib met CYP-cocktailtest

Bij deze subgroep van 15 patiënten (in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam) wordt de midazolam-test vervangen door een orale cocktail van subklinische doses cafeïne, midazolam, omeprazol, warfarine en metoprolol en na 4 weken behandeling herhaald om de invloed van sorafenib op respectievelijk de activiteit van cytochroom P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 en 2D6.

Patiënten krijgen sorafenib in een startdosering van tweemaal daags 200 mg. Bij afwezigheid van toxiciteit zal de dosering worden verhoogd met intervallen van een week tot 400 mg tweemaal daags (maximale dosis).
Geneesmiddel: Sorafenib
Patiënten krijgen sorafenib in een startdosering van tweemaal daags 200 mg. Bij afwezigheid van toxiciteit zal de dosering geleidelijk worden verhoogd tot 400 mg tweemaal daags.
Ander: CYP-cocktailklaringstest
In een subgroep van 15 patiënten (in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam) wordt deze test vervangen door een orale cocktail van subklinische doses cafeïne, midazolam, omeprazol, warfarine en metoprolol en na 4 weken behandeling herhaald om de invloed te beoordelen van sorafenib op respectievelijk cytochroom P450 (CYP) 1A2-, 3A4-, 2C19-, 2C9- en 2D6-activiteit.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Sorafenib-blootstelling (AUC).
Tijdsspanne: Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden
Oppervlakte onder de curve plasmaconcentratie versus tijd (AUC). Blootstelling en intra- en interpatiëntvariabiliteit bij blootstelling aan sorafenib. De PK-analyse van de populatie zal worden uitgevoerd met behulp van niet-lineaire modellering met gemengde effecten (NONMEM). Voorspellende factoren voor blootstelling aan sorafenib, d.w.z. bilirubine, CYP3A4-activiteit, zullen worden onderzocht.
Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden
Sorafenib piekplasmaconcentratie
Tijdsspanne: Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden
Piekplasmaconcentratie (Cmax) voor sorafenib.
Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden
Sorafenib N-oxide blootstelling (AUC)
Tijdsspanne: Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden
Gebied onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve (AUC) voor de belangrijkste metaboliet van sorafenib (N-oxide sorafenib). Blootstelling en intra- en interpatiëntvariabiliteit bij blootstelling aan N-oxide sorafenib. De PK-analyse van de populatie zal worden uitgevoerd met behulp van niet-lineaire modellering met gemengde effecten (NONMEM). Voorspellende factoren voor blootstelling aan N-oxide-sorafenib, d.w.z. bilirubine, CYP3A4-activiteit, zullen worden onderzocht.
Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden
Sorafenib N-oxide piekplasmaconcentratie.
Tijdsspanne: Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden
Piekplasmaconcentratie (Cmax) voor de belangrijkste metaboliet van sorafenib (N-oxide sorafenib).
Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bijwerkingen volgens CTCAE v4.0
Tijdsspanne: Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden.
Bijwerkingen worden gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een proefpersoon tijdens het onderzoek overkomt, al dan niet gerelateerd aan sorafenib of een drugscocktail. Alle bijwerkingen die spontaan door de proefpersoon zijn gemeld of door de onderzoeker of zijn medewerkers zijn waargenomen, worden geregistreerd tijdens de behandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis Sorafenib, om vertraagde toxiciteit op te sporen. Toxiciteit zal worden gescoord volgens NCI CTCAE versie 4.0. De PK-analyse van de populatie zal worden uitgevoerd met behulp van non-lineaire mixed effects modeling (NONMEM). Vermogensberekeningen zijn niet mogelijk in NONMEM. Desalniettemin laten 40 patiënten als vuistregel toe om ca. 3 klinisch significante correlaties tussen PK-parameters en patiëntkenmerken. Om er zeker van te zijn dat we 40 evalueerbare patiënten hebben, streven we ernaar om 45 patiënten te rekruteren.
Door afronding van de studie gemiddeld 3 maanden.
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Tot progressie of overlijden (0-24 maanden)
Progressievrije overleving (PFS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van sorafenib tot de eerste datum van progressieve ziekte (symptomatisch of objectief) of overlijden door welke oorzaak dan ook, welke zich het eerst voordoet.
Tot progressie of overlijden (0-24 maanden)
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Tot laatste controle of overlijden (0-24 maanden)
Algehele overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van sorafenib tot overlijden of gecensureerd bij de laatste follow-up.
Tot laatste controle of overlijden (0-24 maanden)
CYP-activiteit
Tijdsspanne: 4 weken

Om de CYP3A4-activiteit te beoordelen voorafgaand aan de start van de behandeling met sorafenib, zal een enkelvoudige orale dosis van 0,03 mg/kg midazolam worden toegediend.

Substudie bij 15 patiënten: verschil in blootstelling aan 5 CYP-sondegeneesmiddelen na toediening van een orale cocktail van deze middelen na 4 weken behandeling met sorafenib in vergelijking met blootstelling aan deze cocktail-sondegeneesmiddelen vóór aanvang van sorafenib.
4 weken

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Medewerkers

Erasmus Medical Center

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Hoofdonderzoeker: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
  • Hoofdonderzoeker: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Hoofdonderzoeker: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Studie directeur: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

1 mei 2014

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

1 maart 2017

Studie voltooiing (WERKELIJK)

1 maart 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

11 februari 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

8 augustus 2019

Eerst geplaatst (WERKELIJK)

9 augustus 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

21 augustus 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 augustus 2019

Laatst geverifieerd

1 augustus 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2014_078#B2014419a

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren