PK de sorafenib en pacientes con CHC avanzado y Child-Pugh B (SORBE)
Farmacocinética y farmacodinámica poblacional de sorafenib en pacientes con CHC con cirrosis hepática Child-Pugh B (ensayo SORBE)
Sorafenib ha demostrado su eficacia en el carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado. La mayoría de los pacientes con HCC tienen una función hepática alterada debido a una cirrosis hepática subyacente. La gravedad de la cirrosis hepática podría tener implicaciones en el metabolismo de sorafenib. Hasta la fecha, no se han publicado datos que muestren una actividad y tolerabilidad inequívocas de sorafenib en pacientes con cirrosis moderada (Child-Pugh (CP)-B).
Para abordar específicamente este problema, este estudio tiene como objetivo explorar la farmacocinética poblacional de sorafenib y explorar la relación entre la exposición a sorafenib y su eficacia y toxicidad en pacientes CP-B con CHC irresecable.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Diseño del estudio:
Este es un estudio observacional prospectivo, abierto, nacional y multicéntrico para investigar la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad clínica de sorafenib y sus metabolitos en pacientes con HCC y cirrosis hepática CP-B.
Población de estudio:
45 pacientes con CHC en estadio C de BCLC y cirrosis hepática CP-B
Tratamiento:
Todos los pacientes recibirán sorafenib a una dosis inicial de 200 mg dos veces al día. En ausencia de toxicidad, la dosis se incrementará gradualmente hasta 400 mg dos veces al día.
Antes del inicio del tratamiento, los pacientes reciben una dosis oral única de midazolam hasta el fenotipo de actividad CYP3A4. Se tomarán muestras de sangre en varios momentos para medir las concentraciones de sorafenib y midazolam.
En un subgrupo de 15 pacientes (en el Academic Medical Center Amsterdam), esta prueba se sustituirá por un cóctel oral de dosis subclínicas de cafeína, midazolam, omeprazol, warfarina y metoprolol y se repetirá tras 4 semanas de tratamiento para valorar la influencia de sorafenib sobre la actividad del citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 y 2D6, respectivamente.
Principales parámetros/criterios de valoración del estudio:
Primario
- Exposición y variabilidad intra e interpaciente en la exposición a sorafenib y sus metabolitos
- Identificación de factores predictivos para la exposición a sorafenib, es decir, bilirrubina, actividad de CYP3A4 Secundario
- Correlación entre la exposición a sorafenib y los eventos adversos y la supervivencia libre de progresión
- Diferencia en la exposición a 5 fármacos de sonda CYP tras la administración de un cóctel oral de estos agentes después de 4 semanas de tratamiento con sorafenib en comparación con la exposición a estos fármacos de sonda combinados antes del inicio de sorafenib (subestudio en 15 pacientes).
Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:
Los pacientes inscritos serán admitidos en el hospital para tres visitas de 8 horas para la toma de muestras farmacocinéticas (PK) de sorafenib y midazolam o el cóctel de fármacos (utilizado para el fenotipado de CYP). Todas las muestras de sangre PK se extraerán a través de un catéter intravenoso. La cantidad total de sangre extraída será de unos 70 ml. Los riesgos de estos procedimientos son bajos.
Los pacientes con CHC avanzado y cirrosis hepática CP-B (leve) a menudo se consideran malos candidatos para el tratamiento con sorafenib debido a la disminución de la tolerabilidad. El objetivo de este estudio es buscar estrategias de optimización del tratamiento con sorafenib en este subgrupo de pacientes con CHC avanzado.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Amsterdam, Países Bajos, 1105 AZ
- Academic Medical Center
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer, mayor de 18 años
Diagnóstico de CHC: diagnóstico basado en los siguientes criterios:
- 1 técnica radiológica: Lesión focal > 1 cm con hipervascularización arterial en TC de 4 fases o RM mejorada con contraste dinámico O
- 2 técnicas radiológicas dinámicas coincidentes (TC o RM) en caso de que una técnica de imagen no sea concluyente y la lesión sea > 1 cm O
- CHC comprobado por biopsia
- Pacientes con CHC avanzado - BCLC estadio C
- Síntomas relacionados con el cáncer (tumores sintomáticos, estado funcional ECOG 1-2), invasión macrovascular (invasión segmentaria o portal) o diseminación extrahepática (afectación de los ganglios linfáticos o metástasis a distancia)
- No elegible para TACE (es decir, tumores difusos, tumores de más de 5 cm)
- No elegible para resección curativa o RFA
- Pacientes con cirrosis hepática CP-B (puntuación CP-B 7 u 8)
- Capaz de dar consentimiento informado por escrito
- Se permite el historial de trasplante de órganos (incluido el trasplante de hígado anterior)
- VIH, defecto inmunitario congénito, cualquier terapia inmunosupresora para enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide) está permitida
Criterio de exclusión:
Los sujetos no se inscribirán en el estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:
- cirrosis hepática CP-B9
- cirrosis hepática CP-C
- Condiciones mentales que hacen que el sujeto sea incapaz de comprender la naturaleza, el alcance y las consecuencias del juicio.
- Tratamiento antitumoral concurrente para CHC u otras neoplasias malignas
- No apto para el tratamiento con sorafenib
- Bilirrubina > 51 micromol/L
- Si es mujer, está embarazada o amamantando (las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados y deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la inclusión en este estudio)
- Si es hombre, no usa medidas adecuadas de control de la natalidad
- Uno o más de los siguientes: - leucocitos <2500 células/mm3, - RAN <1500 células/mm3, - plaquetas <50 000/mm3,
- Estado funcional ECOG >2
- Pacientes con TFG conocida <30 ml/min/1,73 m2
- Enfermedad cardiovascular significativa; por ejemplo, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión, insuficiencia cardíaca crónica (clase III o IV de la New York Heart Association), enfermedad arterial coronaria inestable
- Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial sistólica > 150 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 90 mm Hg a pesar del tratamiento médico óptimo (2 clases de fármacos antihipertensivos)
- Antecedentes de hemorragia/eventos hemorrágicos de grado 3 o peor en los 30 días anteriores a la inclusión en este estudio
- Hemorragia previa por várices en los últimos 3 meses
Criterios de exclusión adicionales para la prueba de cóctel
- Consumo de toronja o jugo de toronja y/o kumquats, pomelos, frutas cítricas exóticas (es decir, carambola, melón amargo) o híbridos de toronja desde los siete días anteriores a la primera dosis del cóctel.
- Uso de medicamentos a base de hierbas o medicamentos que inducen o inhiben CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 y CYP2C19
- Uso de omeprazol, warfarina, metoprolol, cafeína o midazolam (= medicación del cóctel de la sonda)
- Terapia anticoagulante concurrente
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Prueba de depuración de sorafenib con midazolam
Antes del inicio del tratamiento, los pacientes reciben una dosis oral única de midazolam hasta el fenotipo de actividad CYP3A4. Se tomarán muestras de sangre en varios momentos para medir las concentraciones de sorafenib y midazolam. Los pacientes recibirán sorafenib a una dosis inicial de 200 mg dos veces al día. En ausencia de toxicidad, la dosis se incrementará con intervalos semanales hasta 400 mg BID (dosis máxima). |
Los pacientes recibirán sorafenib a una dosis inicial de 200 mg dos veces al día.
En ausencia de toxicidad, la dosis se incrementará gradualmente hasta 400 mg dos veces al día.
Antes del inicio del tratamiento, los pacientes reciben una dosis oral única de midazolam hasta el fenotipo de actividad CYP3A4.
Se tomarán muestras de sangre en varios momentos para medir las concentraciones de sorafenib y midazolam.
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EXPERIMENTAL: Sorafenib con prueba de cóctel CYP
En este subgrupo de 15 pacientes (en el Centro Médico Académico de Ámsterdam), se sustituirá la prueba de midazolam por un cóctel oral de dosis subclínicas de cafeína, midazolam, omeprazol, warfarina y metoprolol y se repetirá a las 4 semanas de tratamiento para evaluar la influencia de sorafenib en la actividad del citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 y 2D6, respectivamente. Los pacientes recibirán sorafenib a una dosis inicial de 200 mg dos veces al día. En ausencia de toxicidad, la dosis se incrementará con intervalos semanales hasta 400 mg BID (dosis máxima). |
Los pacientes recibirán sorafenib a una dosis inicial de 200 mg dos veces al día.
En ausencia de toxicidad, la dosis se incrementará gradualmente hasta 400 mg dos veces al día.
En un subgrupo de 15 pacientes (en el Academic Medical Center Amsterdam), esta prueba se sustituirá por un cóctel oral de dosis subclínicas de cafeína, midazolam, omeprazol, warfarina y metoprolol y se repetirá tras 4 semanas de tratamiento para valorar la influencia de sorafenib sobre la actividad del citocromo P450 (CYP) 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 y 2D6, respectivamente.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Exposición a sorafenib (AUC).
Periodo de tiempo: A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC).
Exposición y variabilidad intra e interpaciente en la exposición a sorafenib.
El análisis farmacocinético de la población se realizará utilizando modelos de efectos mixtos no lineales (NONMEM).
Se explorarán los factores predictivos de la exposición a sorafenib, es decir, bilirrubina, actividad de CYP3A4.
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A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Concentración plasmática máxima de sorafenib
Periodo de tiempo: A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de sorafenib.
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A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Exposición al N-óxido de sorafenib (AUC)
Periodo de tiempo: A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) para el principal metabolito de sorafenib (N-óxido de sorafenib).
Exposición y variabilidad intra e interpaciente en la exposición al N-óxido de sorafenib.
El análisis farmacocinético de la población se realizará utilizando modelos de efectos mixtos no lineales (NONMEM).
Se explorarán los factores predictivos de la exposición al N-óxido sorafenib, es decir, bilirrubina, actividad CYP3A4.
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A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Concentración plasmática máxima de N-óxido de sorafenib.
Periodo de tiempo: A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Concentración plasmática máxima (Cmax) para el principal metabolito de sorafenib (N-óxido de sorafenib).
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A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos según CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 3 meses.
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Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurra a un sujeto durante el estudio, ya sea que se considere relacionada o no con el sorafenib o el cóctel de fármacos.
Todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal se registrarán mientras recibe el tratamiento y durante los 30 días posteriores a la última dosis de Sorafenib, con el fin de detectar toxicidad retardada.
La toxicidad se calificará de acuerdo con la versión 4.0 de NCI CTCAE. El análisis farmacocinético de la población se realizará utilizando modelos de efectos mixtos no lineales (NONMEM).
Los cálculos de potencia no son posibles en NONMEM.
Sin embargo, como regla general, 40 pacientes permiten identificar ca. 3 correlaciones clínicas significativas entre los parámetros farmacocinéticos y las características del paciente.
Para asegurarnos de tener 40 pacientes evaluables, nuestro objetivo es reclutar 45 pacientes.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 3 meses.
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Hasta progresión o muerte (0-24 meses)
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La supervivencia libre de progresión (PFS) se define como el tiempo desde la fecha de inicio de sorafenib hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad (sintomática u objetiva) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
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Hasta progresión o muerte (0-24 meses)
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta último control o muerte (0-24 meses)
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La supervivencia global se define como el tiempo desde el inicio de sorafenib hasta la muerte o censura en el último seguimiento.
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Hasta último control o muerte (0-24 meses)
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Actividad del CYP
Periodo de tiempo: 4 semanas
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Para evaluar la actividad de CYP3A4 antes de iniciar el tratamiento con sorafenib, se administrará una dosis única oral de 0,03 mg/kg de midazolam. Subestudio en 15 pacientes: diferencia en la exposición a 5 fármacos de prueba CYP después de la administración de un cóctel oral de estos agentes después de 4 semanas de tratamiento con sorafenib en comparación con la exposición a estos fármacos de prueba de cóctel antes del inicio de sorafenib. |
4 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Heinz-Josef Klümpen, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Investigador principal: Ferry ALM Eskens, MD PhD, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam
- Investigador principal: R. Bart Takkenberg, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Investigador principal: Ron Mathot, PharmD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- Director de estudio: Hans Romijn, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ACTUAL)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del HIGADO
- Fibrosis
- Cirrosis hepática
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Depresores del sistema nervioso central
- Inhibidores de enzimas
- Anestésicos Intravenosos
- Anestésicos Generales
- Anestésicos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes tranquilizantes
- Drogas psicotropicas
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Hipnóticos y sedantes
- Adyuvantes, Anestesia
- Agentes contra la ansiedad
- Moduladores GABA
- Agentes GABA
- Midazolam
- Sorafenib
Otros números de identificación del estudio
- 2014_078#B2014419a
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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