グループ B 連鎖球菌 (CHIM_GBS) の管理されたヒト感染モデルの開発 (TIMING)

グループ B 連鎖球菌 (GBS) の世界的な負荷は高く、満たされていない公衆衛生上のニーズを表しています。 GBS は、ほとんどの国で新生児敗血症および髄膜炎の主な原因です。 2015 年には、世界中で少なくとも 320,000 人の乳児が浸潤性 GBS 疾患を患っており、90,000 人の乳児が死亡し、10,000 人の子供が GBS 髄膜炎に関連して障害を負っていると推定されています 1。

GBS による母親の直腸腟定着は、生後 6 日以内の早期発症疾患の前提条件であり、出生前後に GBS の垂直感染が発生します 2。 妊娠中の女性の推定 20 ～ 35% が GBS に定着しており、定着したケースの約 50% で垂直感染が発生しています 3。 GBS 定着女性から生まれた新生児の 1 ～ 2% は、分娩中の抗生物質予防 (IAP) がない場合に侵襲性疾患を発症します 4。

米国での早期発症疾患の発生率は、普遍的なスワブベースのスクリーニングと IAP ポリシーの採用に続いて大幅に減少しましたが、英国などのリスクベースの IAP 戦略を採用している国では、早期発症疾患の負担の増加が報告されています。 .4. IAP は、ウガンダなどの国で使用するための戦略としては、コストと医療へのアクセス、および抗菌薬耐性が発生するリスクのために制限があります。

新生児 GBS 疾患の早期発症と IAP 政策の欠点を考えると、GBS 疾患を予防するための最良のアプローチの 1 つは、予防接種を使用して妊婦の定着を防ぐことです。 GBS ワクチンをテストするための理想的なモデルは、妊娠していない女性の制御されたヒト感染モデルですが、この制御されたヒト感染モデルを開発するために、研究者は宿主免疫が GBS 定着にどのように影響するかを理解する必要があります。 妊娠していない女性の約 25 ～ 30% は常に GBS に感染しており、生涯にわたって定着が失われたり獲得されたりする可能性があります。 制御されたヒト感染モデルを実行する前に、研究者は、血清および粘膜表面でのコロニー形成と GBS 抗体産生との相関関係をさらに理解する必要があり、研究者は、健康で妊娠していない女性でコロニー形成が経時的にどのように変化するか、観察された違いを考慮してよりよく理解する必要があります。高所得国および低所得国の GBS 疾患では、地理的に異なる場所でこれらの観察を行うことが有用です。

根拠

まず、研究者は、制御された人間の感染モデルで包含/除外基準として使用できる、GBS の植民地化された女性と植民地化されていない女性の既存の局所免疫と全身免疫のレベルを決定する必要があり、これを達成するために研究者はサンプリング技術を最適化する必要があります。

第二に、研究者は、潜在的なワクチン候補の世界的な適用可能性の可能性を実証するために、遺伝的または地理的な違いによる膣免疫の違いを理解する必要があります。これが英国とウガンダで研究を実施する理由です。 最後に、研究者は、GBS の制御されたヒト感染モデル研究に参加することを志願できる (そしてそうする) 可能性が高いのは誰かを明らかにする必要があります。

理論的枠組み

膣の血清特異的免疫グロブリン G と GBS との相関関係は、自然免疫のレベルを示唆する高レベルの免疫グロブリン G を有する妊婦でコロニー形成が少ない妊婦で見出されています 5。 血液中の免疫グロブリン G が定着後どのくらいの期間高いままであるか、またこれが時間の経過とともに低下して将来の感受性が高まるかどうかは不明です。 GBS のコロニー形成が経時的にどのように自然に変化するか、またこれが膣および血清型特異的な GBS 免疫グロブリン G レベルと相関するかどうかについての研究はほとんど発表されていません。

ヒト感染モデルを開発するためには、自然定着が時間の経過とともにどのように変化するか、および自然免疫との関係を知ることが有用であり、将来のワクチン研究のために、観察された非定着がワクチンによるものか自然免疫によるものかを研究者が知ることができます。

二次的な目的は、GBS 定着の複雑な性質とその後の妊娠への影響の可能性を考慮して、GBS のヒト感染モデルが女性に受け入れられるかどうかを調査することです。

これは、2週間ごとに膣内および6週間ごとに血液中の抗体を評価するために、12週間にわたってサンプリングされた各部位で100人の女性（ベースラインでGBSが定着している50人、ベースラインでGBSが定着していない50人）の前向きコホート研究です。 この研究には、GBS の提案されたヒト感染チャレンジ モデルの方法の受容性を理解するためのフォーカス グループも含まれます。

1. GBS のスクリーニング 女性は、英国とウガンダで GBS のスクリーニングのために募集されます (各サイトで 250 人)。 スクリーニング時に、女性は GBS 保菌を評価するために膣および直腸スワブに同意し、現地の通常の慣行に従って無症候性の性感染症スクリーニングも受けます。 英国とウガンダの両方で、このスクリーニングは、クラミジア、淋病、膣トリコモナス、細菌性膣炎、カンジダ、および梅毒、HIV、B型およびC型肝炎を探します。スクリーニング後に完全な選択基準を満たす人は誰でも、採用目標に達するまでサンプリング調査。 いずれかの女性が感染症の検査で陽性である場合、その女性は治療のために地元のセンターに紹介され、感染症の治療が完了した後も含まれる可能性があります. スクリーニングされた 250 人の女性のうち、調査員は GBS 陽性の女性 50 人、GBS 陰性の女性 50 人を募集して、サンプリング研究に参加させることを目指します。 スクリーニングを実施するための同意は、サンプリング研究のためのさらなる同意プロセスで最初に行われます。

   スクリーニングには、GBS検出および性感染症検出のための3つの自己採取膣スワブと直腸スワブ、およびHIV、梅毒、B型およびC型肝炎の静脈血サンプルが含まれます。 -糖尿病、生殖器皮膚病、子宮頸部上皮内腫瘍の病歴、または調査員がサンプリング研究に参加するのに不適切であると見なす可能性のあるその他の状態。 スクリーニング時にベッドサイドでの尿妊娠検査が行われます。 HIV と B 型および C 型肝炎は除外基準ではありませんが、特に HIV に感染した女性は定着に対して同じ抗体反応を示さない可能性があるため、分析にはこの情報が必要です。

2. サンプリング方法の最適化 女性がスクリーニング時にすべての選択基準を満たし、除外基準を満たさないと見なされ、サンプリング方法の最適化研究に参加する意思がある場合、彼女はフォーカスグループへの参加への同意を含むさらなる研究のために再度同意されます。研究の終わり。 フォーカス グループへの参加への同意は任意です。

   サンプリング調査は 12 週間続き、サンプルは次のように収集されます。

   1. 登録時、およびその後 2 週間間隔 (0 日目、14 日目、28 日目、42 日目、56 日目、70 日目、および 84 日目) にスワブを使用して、GBS 保菌のために自作の低膣スワブ。
   2. 募集時とその後 2 週間間隔 (0 日目、14 日目、28 日目、42 日目、56 日目、70 日目、84 日目) に直腸スワブを採取し、GBS 保菌についてテストします。
   3. 募集時とその後 2 週間間隔 (0 日目、14 日目、28 日目、42 日目、56 日目、70 日目、84 日目) に月経カップ液を採取し、免疫グロブリン G 抗体 (合計および GBS 特異的) についてテストします。
   4. 0日目、42日目、84日目の免疫グロブリンG検出用の血清サンプル（合計およびGBS特異的） - 滅菌針と注射器を使用して10mlの血液を血清分離チューブに採取します。
   5. 0日目、42日目、および84日目に尿妊娠検査を行い、研究中に妊娠がないことを確認します。

   女性は、自宅で直腸膣スワブと月経カップを使用して自己サンプリングするか、研究訪問に出席するかを選択できます. 血液検査と尿妊娠検査は常に研究チームによって行われます。

3. フォーカスグループ 英国では、研究者はサンプリング研究から最大 20 名の女性を募集し、フォーカスグループに参加して、セルフサンプリング方法の経験と制御されたヒト感染モデルの許容性について説明します。 フォーカス グループ ディスカッションへの参加への同意は、サンプリング研究への参加への同意の一部として含まれますが、オプションとなります。 女性はいつでもフォーカスグループからオプトアウトできますが、選択した場合はサンプリング研究に残ります.

ウガンダでは、助産師、参加者のパートナー、コミュニティ リーダーからの代表者を含む、調査員がフォーカス グループに広く募集します。 調査員は、潜在的なフォーカス グループ参加者に直接連絡します。 フォーカス グループは、制御されたヒト感染モデルの許容性について実施されます。 調査官はまた、母体のワクチン接種に関する潜在的な問題、および膣スワブと血液サンプルの採取に関する伝統的および現代的な見解を調査します。 ウガンダのフォーカス グループから、調査員は 30 人のボランティア (男性および/またはコミュニティ リーダー 10 人、女性 10 人、助産師 10 人) にさらに 3 つのディスカッション グループに参加してもらい、膣スワブと月経の安全性と受容性についてより詳細な見解を探ります。カップ、サンプルを採取することに同意することへの潜在的な躊躇、および研究への参加に対する潜在的な障壁。

フォーカス グループの結果は、制御されたヒト感染モデル研究の設計のための患者情報リーフレットとサンプリング プロトコルを通知するために使用されます。