Desarrollo de un modelo de infección humana controlada para el estreptococo del grupo B (CHIM_GBS) (TIMING)

La carga mundial de Streptococcus del grupo B (GBS) es alta y representa una necesidad de salud pública insatisfecha. El GBS es la principal causa de sepsis y meningitis neonatal en la mayoría de los países. En 2015, se estimó que en todo el mundo había al menos 320 000 bebés con enfermedad invasiva por GBS, 90 000 muertes infantiles y 10 000 casos de niños con discapacidad relacionada con la meningitis por GBS1.

La colonización rectovaginal materna con GBS es un requisito previo para la aparición temprana de la enfermedad dentro de los primeros 6 días de vida, y la transmisión vertical de GBS ocurre alrededor del momento del nacimiento2. Se estima que entre el 20 y el 35 % de las mujeres embarazadas están colonizadas con GBS y la transmisión vertical ocurre en aproximadamente el 50 % de los casos colonizados3. El 1-2 % de los recién nacidos de mujeres colonizadas por GBS desarrollan una enfermedad invasiva en ausencia de profilaxis antibiótica intraparto (PAI)4.

Si bien la incidencia de la enfermedad de inicio temprano en los EE. UU. ha disminuido significativamente luego de la adopción de una política de IAP y detección universal basada en hisopos, en los países que adoptan una estrategia de IAP basada en el riesgo, como el Reino Unido, se informan aumentos en la carga de la enfermedad de inicio temprano. .4. IAP tiene limitaciones como estrategia para su uso en países como Uganda debido al costo y el acceso a la atención médica, así como al riesgo de desarrollo de resistencia a los antimicrobianos.

Dada la aparición temprana de la enfermedad GBS neonatal y las deficiencias de las políticas de IAP, uno de los mejores enfoques para prevenir la enfermedad GBS podría ser usar la vacunación para prevenir la colonización de mujeres embarazadas. El modelo ideal para probar cualquier vacuna contra GBS sería un modelo de infección humana controlada en mujeres no embarazadas; sin embargo, para desarrollar este modelo de infección humana controlada, los investigadores deben comprender cómo la inmunidad del huésped afecta la colonización de GBS. Alrededor del 25-30% de las mujeres no embarazadas son colonizadas con GBS en cualquier momento y la colonización puede perderse o ganarse a lo largo de la vida. Antes de realizar modelos de infección humana controlada, los investigadores deben comprender mejor la correlación entre la colonización y la producción de anticuerpos GBS en el suero y en las superficies mucosas, y los investigadores deben comprender mejor cómo cambia la colonización con el tiempo en mujeres sanas que no están embarazadas y dadas las diferencias observadas. en la enfermedad de GBS en países de ingresos altos y bajos, sería útil realizar estas observaciones en diferentes ubicaciones geográficas.

RAZÓN FUNDAMENTAL

En primer lugar, los investigadores deben determinar los niveles de inmunidad local y sistémica preexistente en mujeres colonizadas y no colonizadas por GBS que podrían usarse como criterios de inclusión/exclusión en un modelo de infección humana controlada y, para lograrlo, los investigadores deben optimizar las técnicas de muestreo.

En segundo lugar, los investigadores deben comprender las diferencias en la inmunidad vaginal que pueden deberse a diferencias genéticas o geográficas para demostrar el potencial de aplicabilidad global de cualquier vacuna candidata potencial. Esta es la razón para realizar el estudio en el Reino Unido y Uganda. Finalmente, los investigadores deben aclarar quién podría (y sería probable) ofrecerse como voluntario para participar en estudios de modelo de infección humana controlada para GBS.

MARCO TEÓRICO

Se ha encontrado una correlación entre la inmunoglobulina G vaginal seroespecífica y GBS en mujeres embarazadas con menos colonización en aquellas mujeres con niveles más altos de inmunoglobulina G que sugieren un nivel de inmunidad natural5. No está claro cuánto tiempo permanece alta la inmunoglobulina G en la sangre después de la colonización y si esto disminuye con el tiempo, lo que conduce a una mayor susceptibilidad futura. Hay poca investigación publicada sobre cómo la colonización de GBS cambia naturalmente con el tiempo y si esto se correlaciona con los niveles de inmunoglobulina G de GBS específicos del serotipo sérico y vaginal.

Para desarrollar un modelo de infección humana, sería útil saber cómo varía la colonización natural con el tiempo y su relación con la inmunidad natural, de modo que para futuros estudios de vacunas, los investigadores puedan saber si la ausencia de colonización observada se debe a la vacuna o a la inmunidad natural.

Un objetivo secundario es explorar si los modelos de infección humana de GBS serían aceptables para las mujeres dada la naturaleza compleja de la colonización de GBS y su impacto potencial en los embarazos posteriores.

Este será un estudio de cohorte prospectivo de 100 mujeres (50 colonizadas con GBS al inicio y 50 no colonizadas con GBS al inicio) en cada sitio muestreado durante 12 semanas para evaluar los anticuerpos en la vagina cada dos semanas y en la sangre cada 6 semanas. El estudio también incluirá un grupo de enfoque para comprender la aceptabilidad de los métodos para el modelo propuesto de desafío de infección humana de GBS.

1. Detección de GBS Se reclutarán mujeres para la detección de GBS en el Reino Unido y Uganda (250 en cada sitio). En la selección, las mujeres recibirán el consentimiento para un frotis vaginal y rectal para evaluar si son portadoras de GBS y también se someterán a una prueba de detección de infecciones de transmisión sexual asintomáticas de acuerdo con la práctica local habitual. Tanto en el Reino Unido como en Uganda, este examen buscará Clamidia, Gonorrea, Trichomonas vaginalis, Vaginosis bacteriana, Candida y Sífilis, VIH y Hepatitis B y C. Cualquier persona que cumpla con todos los criterios de inclusión después del examen será invitada a participar en el estudio de muestreo hasta alcanzar los objetivos de reclutamiento. Si alguna mujer da positivo en alguna de las infecciones, será remitida a un centro local para recibir tratamiento y aún puede ser incluida después de completar el tratamiento de la infección. De las 250 mujeres examinadas, los investigadores tratarán de reclutar a 50 mujeres que sean positivas para GBS y 50 negativas para que participen en el estudio de muestreo. El consentimiento para realizar el cribado se realizará inicialmente con un proceso de consentimiento adicional para el estudio de muestreo.

   El examen incluirá tres hisopos vaginales autotomados y un hisopo rectal para la detección de GBS y detección de infecciones de transmisión sexual y una muestra de sangre venosa para VIH, sífilis y hepatitis B y C. Se realizará una breve historia clínica en el examen para excluir a las mujeres con un antecedentes de diabetes, dermatosis genital, neoplasia intraepitelial cervical u otra afección que el investigador considere que puede hacer que no sea apto para participar en el estudio de muestreo. Se realizará una prueba de embarazo en orina al lado de la cama en la selección. El VIH y la hepatitis B y C no son criterios de exclusión; sin embargo, esta información es necesaria en los análisis, ya que existe la posibilidad de que las mujeres con VIH en particular no tengan la misma respuesta de anticuerpos a la colonización.

2. Optimización del método de muestreo Si se considera que una mujer cumple con todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión en la selección y está dispuesta a participar en el estudio de optimización del método de muestreo, se le dará su consentimiento nuevamente para el estudio adicional, incluido el consentimiento para participar en un grupo focal en el final del estudio. El consentimiento para participar en el grupo focal será opcional.

   El estudio de muestreo tendrá una duración de 12 semanas y las muestras se recogerán de la siguiente manera:

   1. Un hisopo vaginal bajo autotomado con hisopos en el momento del registro y luego dos intervalos semanales (día 0, día 14, día 28, día 42, día 56, día 70 y día 84) para el transporte de GBS.
   2. Un hisopado rectal autotomado en el momento del reclutamiento y luego en dos intervalos semanales (día 0, día 14, día 28, día 42, día 56, día 70 y día 84) que se analizará para detectar GBS.
   3. Líquido de la copa menstrual en el momento del reclutamiento y luego en dos intervalos semanales (día 0, día 14, día 28, día 42, día 56, día 70 y día 84) que se analiza para anticuerpos de inmunoglobulina G (total y específico de GBS).
   4. Muestra de suero en el día 0 y en el día 42 y el día 84 para la detección de inmunoglobulina G (total y específica de GBS): se recolectarán 10 ml de sangre con una aguja y una jeringa estériles en tubos separadores de suero.
   5. Se realizarán pruebas de embarazo en orina el día 0, el día 42 y el día 84 para garantizar que no haya embarazos durante el estudio.

   Las mujeres pueden elegir si se toman muestras con hisopos rectovaginales y copas menstruales en casa o cuando asistan a su visita de estudio. El equipo del estudio siempre realizará análisis de sangre y pruebas de embarazo en orina.

3. Grupos focales En el Reino Unido, el investigador reclutará hasta 20 mujeres del estudio de muestreo para que participen en grupos focales sobre sus experiencias con los métodos de automuestreo y la aceptabilidad de los modelos de infección humana controlada. El consentimiento para participar en discusiones de grupos focales se incluirá como parte del consentimiento para participar en el estudio de muestreo, pero será opcional. Las mujeres pueden optar por no participar en los grupos focales en cualquier momento, pero permanecer en el estudio de muestreo si así lo desean.

En Uganda, los investigadores reclutarán de manera más amplia a nuestros grupos focales, incluida la representación de las parteras y los socios y líderes comunitarios de los participantes. Los investigadores contactarán directamente a los participantes potenciales del grupo de enfoque. Se llevarán a cabo grupos focales sobre la aceptabilidad de los modelos de infección humana controlada. Los investigadores también explorarán los posibles problemas relacionados con la vacunación materna y los puntos de vista tradicionales y contemporáneos sobre la toma de hisopos vaginales y muestras de sangre. De los grupos focales de Uganda, el investigador pedirá a 30 voluntarios (10 hombres y/o líderes comunitarios, 10 mujeres y 10 parteras) que participen en otros tres grupos de discusión para explorar puntos de vista más profundos sobre la seguridad y aceptabilidad de los hisopos vaginales y la menstruación. tazas, posible vacilación en dar su consentimiento para que se tomen muestras y posibles barreras para unirse al estudio.

Los resultados de los grupos focales se utilizarán para informar los folletos de información del paciente y el protocolo de muestreo para el diseño de un estudio modelo de infección humana controlada.