Utvikle en kontrollert menneskelig infeksjonsmodell for gruppe B-streptokokker (CHIM_GBS) (TIMING)

Den globale byrden av gruppe B Streptococcus (GBS) er høy og representerer et udekket folkehelsebehov. GBS er den ledende årsaken til neonatal sepsis og meningitt i de fleste land. I 2015 ble det anslått at det på verdensbasis var minst 320 000 spedbarn med invasiv GBS-sykdom, 90 000 spedbarnsdødsfall og 10 000 tilfeller av barn med funksjonshemming relatert til GBS-meningitt1.

Maternal rektovaginal kolonisering med GBS er en forutsetning for tidlig debut av sykdom i løpet av de første 6 dagene av livet, med vertikal GBS-overføring som skjer rundt fødselstidspunktet2. Anslagsvis 20-35 % av gravide kvinner er kolonisert med GBS med vertikal overføring som forekommer i omtrent 50 % av koloniserte tilfeller3. 1-2 % av nyfødte født av GBS-koloniserte kvinner utvikler invasiv sykdom i fravær av intrapartum antibiotikaprofylakse (IAP)4.

Selv om forekomsten av tidlig debut sykdom i USA har gått betydelig ned etter innføringen av en universell vattpinnebasert screening og IAP-policy, rapporteres det i land som vedtar en risikobasert IAP-strategi, som Storbritannia, økninger i tidlig sykdomsbyrde. .4. IAP har begrensninger som strategi for bruk i land som Uganda på grunn av kostnader og tilgang til helsetjenester, samt risiko for utvikling av antimikrobiell resistens.

Gitt den tidlige utbruddet av neonatal GBS-sykdom og manglene i IAP-politikken, kan en av de beste tilnærmingene for å forhindre GBS-sykdom være å bruke vaksinasjon for å forhindre kolonisering av gravide kvinner. Den ideelle modellen for å teste enhver GBS-vaksine ville være en kontrollert human infeksjonsmodell hos ikke-gravide kvinner, men for å utvikle denne kontrollerte humane infeksjonsmodellen må forskere forstå hvordan vertsimmunitet påvirker GBS-kolonisering. Rundt 25-30 % av ikke-gravide kvinner blir kolonisert med GBS når som helst, og kolonisering kan gå tapt eller oppnådd i løpet av livet. Før de utfører kontrollerte humane infeksjonsmodeller, må forskere forstå sammenhengen mellom kolonisering og GBS-antistoffproduksjon i serum og på slimhinneoverflater, og forskere må bedre forstå hvordan kolonisering endres over tid hos friske, ikke-gravide kvinner og gitt de observerte forskjellene ved GBS-sykdom i høy- og lavinntektsland vil det være nyttig å utføre disse observasjonene på forskjellige geografiske steder.

RASIONAL

For det første må etterforskere bestemme nivåer av eksisterende lokal og systemisk immunitet hos GBS koloniserte og ukoloniserte kvinner som kan brukes som inklusjons-/eksklusjonskriterier i en kontrollert human infeksjonsmodell, og for å oppnå dette må etterforskerne optimalisere prøvetakingsteknikker.

For det andre må etterforskere forstå forskjeller i vaginal immunitet som kan skyldes genetiske eller geografiske forskjeller for å demonstrere potensialet for global anvendelighet av enhver potensiell vaksinekandidat, dette er begrunnelsen for å gjennomføre studien i Storbritannia og Uganda. Til slutt må etterforskerne avklare hvem som kan (og vil) være frivillig til å delta i kontrollerte humane infeksjonsmodellstudier for GBS.

TEORETISK RAMMEVERK

Korrelasjon mellom vaginalt serospesifikt immunoglobulin G og GBS er funnet hos gravide kvinner med mindre kolonisering hos de kvinnene med høyere nivåer av immunglobulin G, noe som tyder på et nivå av naturlig immunitet5. Det er uklart hvor lenge immunglobulin G i blod forblir høyt etter kolonisering og om dette reduseres over tid, noe som fører til økt fremtidig følsomhet. Det er lite publisert forskning på hvordan GBS-kolonisering naturlig endres over tid og om dette korrelerer med vaginale og serumserotypespesifikke GBS-immunoglobulin G-nivåer.

For å utvikle en menneskelig infeksjonsmodell ville det være nyttig å vite hvordan naturlig kolonisering varierer over tid og forholdet til naturlig immunitet, slik at for fremtidige vaksinestudier vil forskere vite om observert ikke-kolonisering skyldes vaksine eller naturlig immunitet.

Et sekundært mål er å undersøke om humane infeksjonsmodeller av GBS vil være akseptable for kvinner gitt den komplekse naturen til GBS-kolonisering og dens potensielle innvirkning på påfølgende graviditeter.

Dette vil være en prospektiv kohortstudie av 100 kvinner (50 kolonisert med GBS ved baseline og 50 ukolonisert med GBS ved baseline) på hvert sted som tas prøve over 12 uker for å vurdere antistoffer i skjeden annenhver uke og i blod hver 6. uke. Studien vil også inkludere en fokusgruppe for å forstå aksept av metoder for den foreslåtte humane infeksjonsutfordringsmodellen av GBS.

1. Screening for GBS Kvinner vil bli rekruttert til screening for GBS i Storbritannia og Uganda (250 på hvert sted). Ved screening vil kvinner få samtykke til en vaginal og rektal vattpinne for å vurdere for GBS-bæring og vil også gjennomgå en asymptomatisk screening av seksuelt overførbare infeksjoner i henhold til lokal vanlig praksis. I både Storbritannia og Uganda vil denne screeningen se etter klamydia, gonoré, Trichomonas vaginalis, bakteriell vaginose, Candida og for syfilis, HIV og hepatitt B og C. Alle som oppfyller de fullstendige inklusjonskriteriene etter screening vil bli invitert til å delta i prøvetakingsstudie inntil rekrutteringsmålene er nådd. Hvis en kvinne tester positivt for noen av infeksjonene, vil hun bli henvist til et lokalt senter for behandling og kan fortsatt inkluderes etter fullført behandling for infeksjonen. Av de 250 kvinnene som er screenet, vil etterforskerne ha som mål å rekruttere 50 kvinner som er positive for GBS og 50 negative for GBS til å delta i prøvetakingsstudien. Samtykke til å gjennomføre screeningen vil bli gjort i første omgang med en ytterligere samtykkeprosess for prøvetakingsstudien.

   Screening vil involvere tre selvuttatte vaginale vattpinner og en rektal vattpinne for påvisning av GBS og seksuelt overførbare infeksjoner og en venøs blodprøve for HIV, syfilis og hepatitt B og C. En kort sykehistorie vil bli utført ved screening for å ekskludere kvinner med en historie med diabetes, genital dermatoser, Cervical Intra-epitelial Neoplasia eller annen tilstand som etterforskeren mener kan gjøre dem uegnet til å delta i prøvetakingsstudien. En graviditetstest ved sengen vil bli utført ved screening. HIV og hepatitt B og C er ikke eksklusjonskriterier, men denne informasjonen er nødvendig i analysene da det er en mulighet for at spesielt kvinner med HIV ikke har samme antistoffrespons på kolonisering.

2. Optimalisering av prøvetakingsmetode Dersom en kvinne anses å oppfylle alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier ved screening og er villig til å delta i prøvetakingsmetodeoptimaliseringsstudien, vil hun på nytt gi samtykke til den videre studien inkludert samtykke til deltakelse i en fokusgruppe kl. slutten av studiet. Samtykke til å delta i fokusgruppen vil være valgfritt.

   Prøvetakingsstudien vil vare i 12 uker og prøver vil bli samlet inn som følger:

   1. En selvuttatt lav vaginal vattpinne med vattpinner ved registrering og deretter to ukentlige intervaller (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 og dag 84) for GBS-transport.
   2. En selvuttatt rektal vattpinne ved rekruttering og deretter med to ukentlige intervaller (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 og dag 84.) som vil bli testet for GBS-transport.
   3. Menstruasjonskoppvæske ved rekruttering og deretter med to ukentlige intervaller (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 og dag 84) som testes for Immunoglobulin G-antistoff (totalt og GBS-spesifikt).
   4. Serumprøve på dag 0 og på dag 42 og dag 84 for immunoglobulin G-deteksjon (totalt og GBS-spesifikk) - 10 ml blod vil bli samlet inn med steril nål og sprøyte i serumseparatorrør.
   5. Uringraviditetstester vil bli utført på dag 0, dag 42 og dag 84 for å sikre at ingen graviditeter underveis i studien.

   Kvinner kan velge om de vil ta selvprøver med rektovaginale vattpinner og menstruasjonskopper hjemme eller ved oppmøte på studiebesøket. Blodprøver og uringraviditetstester vil alltid bli utført av studieteamet.

3. Fokusgrupper I Storbritannia vil etterforskeren rekruttere opptil 20 kvinner fra prøvetakingsstudien for å delta i fokusgrupper om deres erfaringer med selvprøvetakingsmetoder og akseptabiliteten av kontrollerte humane infeksjonsmodeller. Samtykke til å delta i fokusgruppediskusjoner vil inngå som en del av samtykket til å delta i prøvetakingsstudien, men vil være valgfritt. Kvinner kan velge bort fokusgruppene når som helst, men forbli i utvalgsstudien hvis de ønsker det.

I Uganda vil etterforskerne rekruttere bredere til våre fokusgrupper, inkludert representasjon fra jordmødre og deltakerens partnere og samfunnsledere. Etterforskere vil kontakte potensielle fokusgruppedeltakere direkte. Fokusgrupper vil bli gjennomført på akseptabiliteten av kontrollerte humane infeksjonsmodeller. Etterforskere vil også utforske potensielle problemer rundt mødrevaksinasjon, og tradisjonelle og moderne syn på å ta vaginale vattpinner og blodprøver. Fra de ugandiske fokusgruppene vil etterforskeren be 30 frivillige (10 menn og/eller samfunnsledere, 10 kvinner og 10 jordmødre) om å delta i ytterligere tre diskusjonsgrupper for å utforske mer dyptgående syn på sikkerheten og akseptabiliteten av vaginale vattpinner og menstruasjon. kopper, potensiell nøling med å samtykke til å få tatt prøver og potensielle barrierer for å bli med i studien.

Resultater fra fokusgruppene vil bli brukt til å informere pasientinformasjonsbrosjyrer og prøvetakingsprotokoll for utformingen av en kontrollert human infeksjonsmodellstudie.