Opracowanie modelu kontrolowanej infekcji u ludzi dla Streptococcus grupy B (CHIM_GBS) (TIMING)

Globalne obciążenie Streptococcus grupy B (GBS) jest wysokie i stanowi niezaspokojoną potrzebę zdrowia publicznego. W większości krajów GBS jest główną przyczyną posocznicy i zapalenia opon mózgowych u noworodków. W 2015 roku oszacowano, że na całym świecie było co najmniej 320 000 niemowląt z inwazyjną chorobą GBS, 90 000 zgonów niemowląt i 10 000 przypadków dzieci niepełnosprawnych związanych z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych GBS1.

Kolonizacja odbytniczo-pochwowa matki przez GBS jest warunkiem wstępnym wczesnego początku choroby w ciągu pierwszych 6 dni życia, z wertykalnym przenoszeniem GBS występującym mniej więcej w czasie porodu2. Szacuje się, że około 20-35% kobiet w ciąży jest skolonizowanych GBS, a transmisja pionowa występuje w około 50% przypadków skolonizowanych3. U 1-2% noworodków urodzonych przez kobiety skolonizowane przez GBS rozwija się choroba inwazyjna przy braku śródporodowej profilaktyki antybiotykowej (IAP)4.

Podczas gdy częstość występowania choroby o wczesnym początku w USA znacznie spadła po przyjęciu powszechnych badań przesiewowych opartych na wymazach i polityki IAP, w krajach przyjmujących strategię IAP opartą na ryzyku, takich jak Wielka Brytania, odnotowano wzrost obciążenia chorobami o wczesnym początku .4. IAP ma ograniczenia jako strategia do stosowania w krajach takich jak Uganda ze względu na koszty i dostęp do opieki zdrowotnej, a także ryzyko rozwoju oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe.

Biorąc pod uwagę wczesny początek choroby GBS noworodków i niedociągnięcia polityki IAP, jednym z najlepszych podejść do zapobiegania chorobie GBS może być stosowanie szczepień w celu zapobieżenia kolonizacji kobiet w ciąży. Idealnym modelem do testowania jakiejkolwiek szczepionki GBS byłby model kontrolowanej infekcji u kobiet niebędących w ciąży, jednak w celu opracowania tego modelu kontrolowanej infekcji u ludzi naukowcy muszą zrozumieć, w jaki sposób odporność gospodarza wpływa na kolonizację GBS. Około 25-30% kobiet niebędących w ciąży jest skolonizowanych przez GBS w dowolnym momencie, a kolonizacja może zostać utracona lub uzyskana w ciągu całego życia. Przed wykonaniem kontrolowanych modeli infekcji u ludzi naukowcy muszą dokładniej zrozumieć korelację między kolonizacją a wytwarzaniem przeciwciał przeciwko GBS w surowicy i na powierzchniach błon śluzowych, a naukowcy muszą lepiej zrozumieć, w jaki sposób kolonizacja zmienia się w czasie u zdrowych kobiet, które nie są w ciąży, oraz biorąc pod uwagę zaobserwowane różnice w chorobie GBS w krajach o wysokich i niskich dochodach przydatne byłoby przeprowadzenie tych obserwacji w różnych lokalizacjach geograficznych.

RACJONALNE UZASADNIENIE

Po pierwsze, badacze muszą określić poziomy istniejącej wcześniej odporności lokalnej i ogólnoustrojowej u kobiet skolonizowanych i nieskolonizowanych GBS, które można wykorzystać jako kryteria włączenia/wykluczenia w kontrolowanym modelu infekcji u ludzi, a aby to osiągnąć, badacze muszą zoptymalizować techniki pobierania próbek.

Po drugie, badacze muszą zrozumieć różnice w odporności pochwy, które mogą wynikać z różnic genetycznych lub geograficznych, aby wykazać możliwość globalnego zastosowania każdego potencjalnego kandydata na szczepionkę. Jest to uzasadnienie przeprowadzenia badania w Wielkiej Brytanii i Ugandzie. Na koniec badacze muszą wyjaśnić, kto mógłby (i byłby skłonny) zgłosić się na ochotnika do wzięcia udziału w kontrolowanych badaniach modelu zakażenia ludzi w kierunku GBS.

RAMY TEORETYCZNE

Korelację między serospecyficzną immunoglobuliną G pochwy a GBS stwierdzono u kobiet w ciąży z mniejszą kolonizacją u tych kobiet z wyższymi poziomami immunoglobuliny G, co sugeruje poziom naturalnej odporności5. Nie jest jasne, jak długo poziom immunoglobuliny G we krwi pozostaje wysoki po kolonizacji i czy poziom ten zmniejsza się z czasem, prowadząc do zwiększonej podatności w przyszłości. Istnieje niewiele opublikowanych badań dotyczących tego, jak naturalnie zmienia się kolonizacja GBS w czasie i czy koreluje to z poziomami immunoglobulin G GBS specyficznych dla serotypu pochwy i surowicy.

Aby opracować model infekcji u ludzi, warto wiedzieć, jak naturalna kolonizacja zmienia się w czasie i jaki jest jej związek z naturalną odpornością, tak aby w przyszłych badaniach nad szczepionkami naukowcy wiedzieli, czy obserwowany brak kolonizacji jest spowodowany szczepionką, czy naturalną odpornością.

Drugorzędnym celem jest zbadanie, czy modele infekcji GBS u ludzi byłyby akceptowalne dla kobiet, biorąc pod uwagę złożoną naturę kolonizacji GBS i jej potencjalny wpływ na kolejne ciąże.

Będzie to prospektywne badanie kohortowe obejmujące 100 kobiet (50 skolonizowanych GBS na początku badania i 50 nieskolonizowanych GBS na początku badania) w każdym miejscu, z którego pobierano próbki przez 12 tygodni w celu oceny przeciwciał w pochwie co dwa tygodnie i we krwi co 6 tygodni. Badanie obejmie również grupę fokusową, aby zrozumieć akceptowalność metod dla proponowanego modelu prowokacji zakażeniami u ludzi GBS.

1. Badania przesiewowe w kierunku GBS Kobiety będą rekrutowane do badań przesiewowych w kierunku GBS w Wielkiej Brytanii i Ugandzie (po 250 w każdym ośrodku). Podczas badań przesiewowych kobiety zostaną poproszone o pobranie wymazu z pochwy i odbytu w celu oceny nosicielstwa GBS, a także zostaną poddane bezobjawowemu badaniu przesiewowemu w kierunku infekcji przenoszonych drogą płciową zgodnie ze zwyczajową lokalną praktyką. Zarówno w Wielkiej Brytanii, jak i Ugandzie, badania przesiewowe będą dotyczyły chlamydii, rzeżączki, Trichomonas vaginalis, bakteryjnego zapalenia pochwy, Candida oraz kiły, HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu B i C. Każdy, kto spełni wszystkie kryteria włączenia po badaniu przesiewowym, zostanie zaproszony do wzięcia udziału w badaniu przesiewowym badanie wyrywkowe do momentu osiągnięcia celów rekrutacyjnych. Jeśli jakakolwiek kobieta uzyska pozytywny wynik na którąkolwiek z infekcji, zostanie skierowana do lokalnego ośrodka na leczenie i może nadal być objęta leczeniem po zakończeniu leczenia infekcji. Spośród 250 kobiet poddanych badaniu przesiewowemu badacze będą dążyć do rekrutacji 50 kobiet z dodatnim wynikiem na obecność GBS i 50 z negatywnym wynikiem na GBS, aby wzięły udział w badaniu wyrywkowym. Zgoda na przeprowadzenie badania przesiewowego zostanie udzielona początkowo wraz z dalszym procesem uzyskiwania zgody na badanie wyrywkowe.

   Badanie przesiewowe będzie obejmowało trzy samodzielnie pobrane wymazy z pochwy i wymaz z odbytu w celu wykrycia GBS i infekcji przenoszonych drogą płciową oraz próbkę krwi żylnej w kierunku HIV, kiły oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B i C. Podczas badania przesiewowego zostanie przeprowadzona krótka historia medyczna w celu wykluczenia kobiet z historii cukrzycy, dermatoz narządów płciowych, śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy lub innych schorzeń, które zdaniem badacza mogą uniemożliwić im wzięcie udziału w badaniu pobierania próbek. Podczas badania przesiewowego zostanie wykonany test ciążowy z moczu przyłóżkowy. HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu B i C nie są kryteriami wykluczającymi, jednak ta informacja jest potrzebna w analizach, ponieważ istnieje możliwość, że w szczególności kobiety z HIV nie mają takiej samej odpowiedzi przeciwciał na kolonizację.

2. Optymalizacja metody doboru próby Jeżeli podczas badania przesiewowego uzna się, że kobieta spełnia wszystkie kryteria włączenia i żadnych kryteriów wykluczenia i wyrazi chęć wzięcia udziału w badaniu optymalizacyjnym metody doboru próby, zostanie ponownie wyrażona zgoda na dalsze badanie, w tym zgoda na udział w grupie fokusowej o godz. koniec badania. Wyrażenie zgody na udział w grupie fokusowej będzie dobrowolne.

   Badanie wyrywkowe potrwa 12 tygodni, a próbki będą pobierane w następujący sposób:

   1. Samodzielnie pobrany wymaz z pochwy przy rejestracji, a następnie co dwa tygodnie (dzień 0, dzień 14, dzień 28, dzień 42, dzień 56, dzień 70 i dzień 84) na nosicielstwo GBS.
   2. Samodzielnie pobrany wymaz z odbytu podczas rekrutacji, a następnie w dwóch odstępach tygodniowych (dzień 0, dzień 14, dzień 28, dzień 42, dzień 56, dzień 70 i dzień 84.), który zostanie przetestowany pod kątem nosicielstwa GBS.
   3. Płyn z kubeczka menstruacyjnego podczas rekrutacji, a następnie w dwóch odstępach tygodniowych (dzień 0, dzień 14, dzień 28, dzień 42, dzień 56, dzień 70 i dzień 84), który jest testowany na obecność przeciwciał immunoglobulin G (całkowitych i specyficznych dla GBS).
   4. Próbka surowicy w dniu 0 oraz w dniu 42 i 84 w celu wykrycia immunoglobuliny G (całkowitej i swoistej dla GBS) - 10 ml krwi zostanie pobrane za pomocą sterylnej igły i strzykawki do probówek z separatorem surowicy.
   5. Testy ciążowe z moczu zostaną wykonane w dniu 0, dniu 42 i dniu 84, aby upewnić się, że podczas badania nie dojdzie do ciąży.

   Kobiety mogą samodzielnie pobierać próbki za pomocą wymazów z odbytu i pochwy oraz kubeczków menstruacyjnych w domu, czy podczas wizyty studyjnej. Badania krwi i testy ciążowe z moczu będą zawsze wykonywane przez zespół badawczy.

3. Grupy fokusowe W Wielkiej Brytanii badacz zrekrutuje do 20 kobiet z badania pobierania próbek, aby wzięły udział w grupach fokusowych na temat ich doświadczeń z metodami samodzielnego pobierania próbek i dopuszczalności modeli kontrolowanych infekcji u ludzi. Zgoda na udział w dyskusjach grup fokusowych zostanie uwzględniona jako część zgody na udział w badaniu wyrywkowym, ale będzie opcjonalna. Kobiety mogą w dowolnym momencie zrezygnować z udziału w grupach fokusowych, ale jeśli zechcą, pozostaną w badaniu z doborem próby.

W Ugandzie śledczy będą rekrutować szerzej do naszych grup fokusowych, w tym przedstawicieli położnych oraz partnerów uczestników i liderów społeczności. Śledczy skontaktują się bezpośrednio z potencjalnymi uczestnikami grupy fokusowej. Zostaną przeprowadzone grupy fokusowe na temat dopuszczalności modeli kontrolowanych infekcji u ludzi. Badacze zbadają również potencjalne problemy związane ze szczepieniami matek oraz tradycyjne i współczesne poglądy na temat pobierania wymazów z pochwy i próbek krwi. Badacz poprosi 30 ochotników z ugandyjskich grup fokusowych (10 mężczyzn i/lub liderów społeczności, 10 kobiet i 10 położnych) o udział w trzech kolejnych grupach dyskusyjnych w celu zbadania bardziej szczegółowych poglądów na temat bezpieczeństwa i akceptacji wymazów z pochwy oraz kubki, potencjalne wahania przed wyrażeniem zgody na pobranie próbek i potencjalne bariery w przystąpieniu do badania.

Wyniki z grup fokusowych zostaną wykorzystane w ulotkach informacyjnych dla pacjentów i protokole pobierania próbek w celu zaprojektowania kontrolowanego modelu badania infekcji u ludzi.