Utveckla en kontrollerad mänsklig infektionsmodell för grupp B-streptokocker (CHIM_GBS) (TIMING)

Den globala bördan av grupp B-streptokocker (GBS) är hög och representerar ett otillfredsställt folkhälsobehov. GBS är den vanligaste orsaken till neonatal sepsis och hjärnhinneinflammation i de flesta länder. Under 2015 uppskattades det att det i världen fanns minst 320 000 spädbarn med invasiv GBS-sjukdom, 90 000 spädbarnsdödsfall och 10 000 fall av barn med funktionshinder relaterade till GBS-meningit1.

Maternal rektovaginal kolonisering med GBS är en förutsättning för tidig sjukdomsdebut inom de första 6 dagarna av livet, med vertikal GBS-överföring som inträffar runt tidpunkten för födseln2. Uppskattningsvis 20-35 % av gravida kvinnor koloniseras med GBS med vertikal överföring som förekommer i cirka 50 % av de koloniserade fallen3. 1-2 % av nyfödda födda till GBS-koloniserade kvinnor utvecklar invasiv sjukdom i frånvaro av intrapartum antibiotikaprofylax (IAP)4.

Även om förekomsten av tidig insjuknande sjukdom i USA har minskat avsevärt efter antagandet av en universell svabbbaserad screening och IAP-policy, rapporteras ökningar i tidig sjukdomsbörda i länder som antar en riskbaserad IAP-strategi, såsom Storbritannien. .4. IAP har begränsningar som strategi för användning i länder som Uganda på grund av kostnader och tillgång till sjukvård, samt risken för att antimikrobiell resistens utvecklas.

Med tanke på den tidiga uppkomsten av neonatal GBS-sjukdom och bristerna i IAP-policyer kan en av de bästa metoderna för att förhindra GBS-sjukdom vara att använda vaccination för att förhindra kolonisering av gravida kvinnor. Den idealiska modellen för att testa något GBS-vaccin skulle vara en kontrollerad human infektionsmodell hos icke-gravida kvinnor, men för att utveckla denna kontrollerade humana infektionsmodell måste forskare förstå hur värdimmunitet påverkar GBS-kolonisering. Omkring 25-30% av icke-gravida kvinnor koloniseras med GBS när som helst och kolonisering kan gå förlorad eller vinnas under en livstid. Innan de utför kontrollerade mänskliga infektionsmodeller måste forskarna ytterligare förstå sambandet mellan kolonisering och produktion av GBS-antikroppar i serum och vid slemhinneytor och forskare behöver bättre förstå hur kolonisering förändras över tiden hos friska, icke-gravida kvinnor och med tanke på de observerade skillnaderna vid GBS-sjukdom i hög- och låginkomstländer skulle det vara användbart att utföra dessa observationer på olika geografiska platser.

LOGISK GRUND

För det första måste utredarna fastställa nivåer av redan existerande lokal och systemisk immunitet hos GBS koloniserade och okoloniserade kvinnor som kan användas som inklusions-/exklusionskriterier i en kontrollerad human infektionsmodell, och för att uppnå detta måste utredarna optimera provtagningstekniker.

För det andra måste utredarna förstå skillnader i vaginal immunitet som kan bero på genetiska eller geografiska skillnader för att påvisa potentialen för global tillämplighet av alla potentiella vaccinkandidater, detta är skälet till att genomföra studien i Storbritannien och Uganda. Slutligen måste utredarna klargöra vem som kan (och skulle) troligen ställa upp på frivillighet för att delta i studier av kontrollerade mänskliga infektionsmodeller för GBS.

TEORETISKT RAMVERK

Korrelation mellan vaginalt serospecifikt immunglobulin G och GBS har hittats hos gravida kvinnor med mindre kolonisering hos de kvinnor med högre nivåer av immunglobulin G, vilket tyder på en nivå av naturlig immunitet5. Det är oklart hur länge immunglobulin G i blod förblir högt efter kolonisering och om detta minskar med tiden vilket leder till ökad framtida känslighet. Det finns lite publicerad forskning om hur GBS-kolonisering naturligt förändras över tiden och om detta korrelerar med vaginal och serumserotypspecifika GBS Immunoglobulin G-nivåer.

För att utveckla en mänsklig infektionsmodell skulle det vara användbart att veta hur naturlig kolonisering varierar över tiden och dess samband med naturlig immunitet, så att forskare för framtida vaccinstudier skulle veta om observerad icke-kolonisering beror på vaccin eller naturlig immunitet.

Ett sekundärt syfte är att undersöka om mänskliga infektionsmodeller av GBS skulle vara acceptabla för kvinnor med tanke på den komplexa naturen av GBS-kolonisering och dess potentiella inverkan på efterföljande graviditeter.

Detta kommer att vara en prospektiv kohortstudie av 100 kvinnor (50 koloniserade med GBS vid baslinjen och 50 okoloniserade med GBS vid baslinjen) vid varje provtagningsställe under 12 veckor för att bedöma antikroppar i slidan varannan vecka och i blod var sjätte vecka. Studien kommer också att inkludera en fokusgrupp för att förstå acceptansen av metoder för den föreslagna humana infektionsutmaningsmodellen av GBS.

1. Screening för GBS Kvinnor kommer att rekryteras för screening för GBS i Storbritannien och Uganda (250 på varje plats). Vid screening kommer kvinnor att godkännas för en vaginal och rektal pinne för att bedöma för GBS-bärare och kommer också att genomgå en asymtomatisk screening av sexuellt överförbara infektioner enligt lokal praxis. I både Storbritannien och Uganda kommer denna screening att leta efter klamydia, gonorré, Trichomonas vaginalis, bakteriell vaginos, Candida och för syfilis, HIV och hepatit B och C. Alla som uppfyller de fullständiga inklusionskriterierna efter screening kommer att bjudas in att delta i provtagning tills rekryteringsmålen uppnås. Om någon kvinna testar positivt för någon av infektionerna kommer hon att remitteras till ett lokalt centrum för behandling och kan fortfarande inkluderas efter avslutad behandling för infektionen. Av de 250 screenade kvinnorna kommer utredarna att sträva efter att rekrytera 50 kvinnor som är positiva för GBS och 50 negativa för GBS för att delta i provtagningsstudien. Samtycke för att genomföra screeningen kommer att göras initialt med en ytterligare samtyckesprocess för provtagningsstudien.

   Screening kommer att involvera tre självtagna vaginala pinnprover och en rektal pinnprover för upptäckt av GBS och sexuellt överförbara infektioner samt ett venöst blodprov för HIV, syfilis och Hepatit B och C. En kort medicinsk historia kommer att genomföras vid screening för att utesluta kvinnor med en tidigare diabetes, genitala dermatoser, cervikal intraepitelial neoplasi eller annat tillstånd som utredaren bedömer kan göra dem olämpliga att delta i provtagningsstudien. Ett graviditetstest för urin vid sängkanten kommer att utföras vid screening. HIV och Hepatit B och C är inte uteslutningskriterier men denna information behövs i analyserna eftersom det finns en möjlighet att kvinnor med HIV i synnerhet inte har samma antikroppssvar på kolonisering.

2. Optimering av provtagningsmetod Om en kvinna bedöms uppfylla alla inklusionskriterier och inga uteslutningskriterier vid screening och är villig att delta i provtagningsmetodoptimeringsstudien, kommer hon att ge sitt samtycke igen för den fortsatta studien inklusive samtycke till deltagande i en fokusgrupp kl. slutet av studien. Samtycke att delta i fokusgruppen kommer att vara valfritt.

   Provtagningsstudien kommer att pågå i 12 veckor och prover kommer att samlas in enligt följande:

   1. En självtagen låg vaginal pinne med pinnprover vid registreringen och sedan två veckovisa intervaller (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 och dag 84) för GBS-transport.
   2. En självtagen rektalpinne vid rekrytering och sedan med två veckovisa intervall (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 och dag 84.) som testas för GBS-transport.
   3. Menskoppsvätska vid rekrytering och sedan med två veckors intervall (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 och dag 84) som testas för Immunoglobulin G-antikropp (totalt och GBS-specifik).
   4. Serumprov på dag 0 och dag 42 och dag 84 för immunoglobulin G-detektion (totalt och GBS-specifikt) - 10 ml blod kommer att samlas upp med hjälp av steril nål och spruta i serumseparatorrör.
   5. Uringraviditetstester kommer att utföras på dag 0, dag 42 och dag 84 för att säkerställa att inga graviditeter inträffar under studien.

   Kvinnor kan välja om de vill ta självprov med rektovaginala pinnprover och menskoppar hemma eller när de kommer till sitt studiebesök. Blodprover och uringraviditetstester kommer alltid att utföras av studieteamet.

3. Fokusgrupper I Storbritannien kommer utredaren att rekrytera upp till 20 kvinnor från provtagningsstudien för att delta i fokusgrupper om deras erfarenheter av självprovtagningsmetoder och acceptansen av kontrollerade mänskliga infektionsmodeller. Samtycke att delta i fokusgruppsdiskussioner kommer att inkluderas som en del av samtycket att delta i provtagningsstudien men kommer att vara valfritt. Kvinnor kan välja bort fokusgrupperna när som helst men stanna kvar i urvalsstudien om de så önskar.

I Uganda kommer utredarna att rekrytera mer brett till våra fokusgrupper, inklusive representation från barnmorskor och deltagarens partners och samhällsledare. Utredarna kommer att kontakta potentiella fokusgruppsdeltagare direkt. Fokusgrupper kommer att genomföras på acceptansen av modeller för kontrollerade mänskliga infektioner. Utredarna kommer också att undersöka potentiella problem kring mödravaccination och traditionella och samtida synpunkter på att ta vaginalprover och blodprover. Från de ugandiska fokusgrupperna kommer utredaren att be 30 frivilliga (10 män och/eller samhällsledare, 10 kvinnor och 10 barnmorskor) att delta i ytterligare tre diskussionsgrupper för att utforska mer djupgående åsikter om säkerheten och acceptansen av vaginalprover och menstruationer. koppar, potentiell tveksamhet när det gäller att samtycka till att ta prover och potentiella hinder för att gå med i studien.

Resultat från fokusgrupperna kommer att användas för att informera patientinformationsbroschyrer och provtagningsprotokoll för utformningen av en kontrollerad human infektionsmodellstudie.