Vývoj modelu řízené lidské infekce pro streptokoky skupiny B (CHIM_GBS) (TIMING)

Globální zátěž streptokoka skupiny B (GBS) je vysoká a představuje nesplněnou potřebu veřejného zdraví. GBS je hlavní příčinou neonatální sepse a meningitidy ve většině zemí. V roce 2015 se odhadovalo, že na celém světě bylo nejméně 320 000 kojenců s invazivním onemocněním GBS, 90 000 kojeneckých úmrtí a 10 000 případů dětí s postižením souvisejícím s meningitidou GBS1.

Mateřská rektovaginální kolonizace s GBS je předpokladem pro časný nástup onemocnění během prvních 6 dnů života, s vertikálním přenosem GBS kolem doby narození2. Odhaduje se, že 20–35 % těhotných žen je kolonizováno GBS, přičemž vertikální přenos se vyskytuje přibližně u 50 % kolonizovaných případů3. U 1–2 % novorozenců narozených ženám kolonizovaným GBS se vyvine invazivní onemocnění bez intrapartální antibiotické profylaxe (IAP)4.

Zatímco incidence Early Onset Disease v USA výrazně poklesla po přijetí univerzálního screeningu založeného na výtěru a IAP politiky, v zemích, které přijaly strategii IAP založenou na riziku, jako je Spojené království, jsou hlášeny nárůsty zátěže Early Onset onemocněním. .4. IAP má omezení jako strategie pro použití v zemích, jako je Uganda, kvůli nákladům a přístupu ke zdravotní péči a také kvůli riziku rozvoje antimikrobiální rezistence.

Vzhledem k časnému nástupu neonatálního onemocnění GBS a nedostatkům politik IAP by jedním z nejlepších přístupů k prevenci onemocnění GBS mohlo být použití očkování k prevenci kolonizace těhotných žen. Ideálním modelem pro testování jakékoli vakcíny proti GBS by byl model kontrolované lidské infekce u netěhotných žen, avšak pro vývoj tohoto modelu kontrolované lidské infekce musí výzkumníci porozumět tomu, jak imunita hostitele ovlivňuje kolonizaci GBS. Přibližně 25-30 % netěhotných žen je kolonizováno GBS kdykoli a kolonizace může být ztracena nebo získána v průběhu života. Před provedením modelů kontrolované lidské infekce musí výzkumníci dále porozumět korelaci mezi kolonizací a produkcí protilátek proti GBS v séru a na površích sliznic a výzkumníci potřebují lépe porozumět tomu, jak se kolonizace mění v průběhu času u zdravých, netěhotných žen a vzhledem k pozorovaným rozdílům. u onemocnění GBS v zemích s vysokými a nízkými příjmy by bylo užitečné provádět tato pozorování v různých geografických lokalitách.

ODŮVODNĚNÍ

Za prvé, výzkumníci potřebují určit úrovně již existující lokální a systémové imunity u žen kolonizovaných a nekolonizovaných GBS, které by mohly být použity jako kritéria pro zařazení/vyloučení v modelu kontrolované lidské infekce, a aby toho dosáhli, výzkumníci potřebují optimalizovat techniky odběru vzorků.

Za druhé, výzkumníci potřebují porozumět rozdílům ve vaginální imunitě, které mohou být způsobeny genetickými nebo geografickými rozdíly, aby prokázali potenciál pro globální použitelnost jakéhokoli potenciálního kandidáta na vakcínu. To je důvod pro provedení studie ve Spojeném království a Ugandě. Nakonec musí vyšetřovatelé objasnit, kdo by se mohl (a pravděpodobně) dobrovolně účastnit modelových studií kontrolované lidské infekce pro GBS.

TEORETICKÝ RÁMEC

Korelace mezi vaginálním séro-specifickým imunoglobulinem G a GBS byla nalezena u těhotných žen s menší kolonizací u žen s vyššími hladinami imunoglobulinu G, což naznačuje úroveň přirozené imunity5. Není jasné, jak dlouho zůstává imunoglobulin G v krvi po kolonizaci vysoký a zda se časem snižuje, což vede ke zvýšené budoucí citlivosti. Existuje jen málo publikovaných výzkumů o tom, jak se kolonizace GBS přirozeně mění v průběhu času a zda to koreluje s vaginálními a sérovými sérotypově specifickými hladinami GBS imunoglobulinu G.

Aby bylo možné vytvořit model lidské infekce, bylo by užitečné vědět, jak se přirozená kolonizace mění v průběhu času a její vztah k přirozené imunitě, takže pro budoucí studie vakcín by výzkumníci věděli, zda pozorovaná nekolonizace je způsobena vakcínou nebo přirozenou imunitou.

Sekundárním cílem je prozkoumat, zda by modely lidské infekce GBS byly přijatelné pro ženy vzhledem ke komplexní povaze kolonizace GBS a jejímu potenciálnímu dopadu na následná těhotenství.

Půjde o prospektivní kohortovou studii 100 žen (50 kolonizovaných GBS na začátku a 50 nekolonizovaných s GBS na začátku) na každém místě odebraném po dobu 12 týdnů pro hodnocení protilátek ve vagíně každé dva týdny a v krvi každých 6 týdnů. Studie bude také zahrnovat cílovou skupinu pro pochopení přijatelnosti metod pro navrhovaný model GBS pro provokaci lidské infekce.

1. Screening GBS Ženy budou náborovány pro screening GBS ve Spojeném království a Ugandě (250 na každém místě). Při screeningu ženy obdrží souhlas s vaginálním a rektálním výtěrem k posouzení na přítomnost GBS a také podstoupí asymptomatický screening sexuálně přenosných infekcí podle místní obvyklé praxe. Ve Spojeném království i v Ugandě se tento screening zaměří na chlamydie, kapavku, Trichomonas vaginalis, bakteriální vaginózu, Candidu a na syfilis, HIV a hepatitidu B a C. Každý, kdo po screeningu splní všechna kritéria pro zařazení, bude pozván, aby se zúčastnil odběr vzorků, dokud nebude dosaženo cílů náboru. Pokud bude u kterékoli ženy test na některou z infekcí pozitivní, bude odeslána k léčbě do místního centra a může být zařazena i po ukončení léčby infekce. Z 250 vyšetřených žen se vyšetřovatelé zaměří na nábor 50 žen, které jsou pozitivní na GBS a 50 negativních na GBS, aby se zúčastnily odběrové studie. Souhlas s provedením screeningu bude proveden nejprve s dalším procesem souhlasu pro studii odběru vzorků.

   Screening bude zahrnovat tři vlastní vaginální výtěry a rektální výtěr pro detekci GBS a detekci pohlavně přenosných infekcí a vzorek žilní krve na HIV, syfilis a hepatitidu B a C. Při screeningu bude provedena krátká anamnéza k vyloučení žen s anamnéza diabetu, genitálních dermatóz, cervikální intraepiteliální neoplazie nebo jiného stavu, o kterém se zkoušející domnívá, že by mohl být nevhodný pro účast ve studii odběru vzorků. Při screeningu bude proveden těhotenský test z moči. HIV a hepatitida B a C nejsou vylučovacími kritérii, nicméně tyto informace jsou v analýzách potřebné, protože existuje možnost, že zejména ženy s HIV nebudou mít stejnou protilátkovou odpověď na kolonizaci.

2. Optimalizace metody odběru vzorků Pokud se má za to, že žena při screeningu splňuje všechna zařazovací kritéria a žádná vylučovací kritéria a je ochotna se zúčastnit studie optimalizace metody odběru vzorků, bude jí znovu udělen souhlas s další studií včetně souhlasu s účastí ve fokusní skupině na konec studia. Souhlas s účastí ve fokusní skupině bude nepovinný.

   Studie odběru vzorků bude trvat 12 týdnů a vzorky budou odebírány následovně:

   1. Samoobslužný vaginální výtěr s použitím tamponů při zápisu a poté ve dvou týdenních intervalech (den 0, den 14, den 28, den 42, den 56, den 70 a den 84) pro přepravu GBS.
   2. Samoobslužný rektální výtěr při náboru a poté ve dvou týdenních intervalech (den 0, den 14, den 28, den 42, den 56, den 70 a den 84.), který bude testován na přenos GBS.
   3. Tekutina z menstruačního kalíšku při náboru a poté ve dvou týdenních intervalech (den 0, den 14, den 28, den 42, den 56, den 70 a den 84), která je testována na protilátky imunoglobulinu G (celkové a specifické pro GBS).
   4. Vzorek séra v den 0 a v den 42 a den 84 pro detekci imunoglobulinu G (celkový a specifický pro GBS) - 10 ml krve bude odebráno pomocí sterilní jehly a stříkačky do zkumavek se separátorem séra.
   5. Těhotenské testy moči budou provedeny v den 0, den 42 a den 84, aby se zajistilo, že během studie nedojde k žádnému těhotenství.

   Ženy si mohou vybrat, zda budou samy odebírat vzorky pomocí rektovaginálních výtěrů a menstruačních kalíšek doma nebo při návštěvě studijní návštěvy. Krevní testy a těhotenské testy moči budou vždy prováděny studijním týmem.

3. Cílové skupiny Ve Spojeném království vyšetřovatel přijme až 20 žen ze studie odběru vzorků, aby se zúčastnily cílových skupin o jejich zkušenostech s metodami vlastního odběru vzorků a přijatelnosti modelů kontrolovaných lidských infekcí. Souhlas s účastí na diskusích ve fokusní skupině bude zahrnut jako součást souhlasu s účastí ve studii odběru vzorků, ale bude nepovinný. Ženy se mohou z fokusních skupin kdykoli odhlásit, ale pokud se tak rozhodnou, zůstanou ve výběrové studii.

V Ugandě budou vyšetřovatelé přijímat širší nábor do našich cílových skupin, včetně zastoupení porodních asistentek a partnerů účastníka a komunitních vůdců. Vyšetřovatelé budou přímo kontaktovat potenciální účastníky ohniskové skupiny. Pozornost bude zaměřena na přijatelnost modelů kontrolovaných lidských infekcí. Vyšetřovatelé také prozkoumají potenciální problémy kolem očkování matek a tradiční a současné názory na odebírání vaginálních výtěrů a vzorků krve. Z ugandských ohniskových skupin vyšetřovatel požádá 30 dobrovolníků (10 mužů a/nebo komunitních vůdců, 10 žen a 10 porodních asistentek), aby se zúčastnili tří dalších diskusních skupin, aby prozkoumali podrobnější názory na bezpečnost a přijatelnost vaginálních výtěrů a menstruačních výtěrů. pohárky, potenciální váhavost při souhlasu s odběrem vzorků a potenciální překážky vstupu do studie.

Výsledky z cílových skupin budou použity k informování příbalových informací pro pacienty a protokolu odběru vzorků pro návrh studie modelu kontrolované lidské infekce.