Développement d'un modèle d'infection humaine contrôlée pour le streptocoque du groupe B (CHIM_GBS) (TIMING)

Le fardeau mondial des streptocoques du groupe B (SGB) est élevé et représente un besoin de santé publique non satisfait. Le SGB est la principale cause de septicémie et de méningite néonatales dans la plupart des pays. En 2015, on estimait qu'il y avait dans le monde au moins 320 000 nourrissons atteints d'une maladie invasive à SGB, 90 000 décès de nourrissons et 10 000 cas d'enfants handicapés liés à la méningite à SGB1.

La colonisation recto-vaginale maternelle par le SGB est une condition préalable à l'apparition précoce de la maladie dans les 6 premiers jours de la vie, la transmission verticale du SGB se produisant au moment de la naissance2. On estime que 20 à 35 % des femmes enceintes sont colonisées par le SGB, la transmission verticale survenant dans environ 50 % des cas colonisés3. 1 à 2 % des nouveau-nés nés de femmes colonisées par le SGB développent une maladie invasive en l'absence de prophylaxie antibiotique intrapartum (PAI)4.

Alors que l'incidence de la maladie à apparition précoce aux États-Unis a considérablement diminué suite à l'adoption d'un dépistage universel sur écouvillon et d'une politique IAP, dans les pays adoptant une stratégie IAP basée sur le risque, comme le Royaume-Uni, des augmentations du fardeau de la maladie à apparition précoce sont signalées .4. L'IAP a des limites en tant que stratégie à utiliser dans des pays comme l'Ouganda en raison du coût et de l'accès aux soins de santé, ainsi que du risque de développement d'une résistance aux antimicrobiens.

Compte tenu de l'apparition précoce de la maladie néonatale à SGB et des lacunes des politiques IAP, l'une des meilleures approches pour prévenir la maladie à SGB pourrait être d'utiliser la vaccination pour prévenir la colonisation des femmes enceintes. Le modèle idéal pour tester tout vaccin contre le SGB serait un modèle d'infection humaine contrôlée chez les femmes non enceintes, mais pour développer ce modèle d'infection humaine contrôlée, les chercheurs doivent comprendre comment l'immunité de l'hôte affecte la colonisation par le SGB. Environ 25 à 30 % des femmes non enceintes sont colonisées par le SGB à tout moment et la colonisation peut être perdue ou gagnée au cours de la vie. Avant d'effectuer des modèles d'infection humaine contrôlée, les chercheurs doivent mieux comprendre la corrélation entre la colonisation et la production d'anticorps GBS dans le sérum et sur les surfaces muqueuses et les chercheurs doivent mieux comprendre comment la colonisation change au fil du temps chez les femmes en bonne santé non enceintes et compte tenu des différences observées dans la maladie à SGB dans les pays à revenu élevé et faible, il serait utile d'effectuer ces observations dans différentes zones géographiques.

RAISONNEMENT

Premièrement, les chercheurs doivent déterminer les niveaux d'immunité locale et systémique préexistante chez les femmes colonisées et non colonisées par le SGB qui pourraient être utilisés comme critères d'inclusion/exclusion dans un modèle d'infection humaine contrôlée, et pour y parvenir, les chercheurs doivent optimiser les techniques d'échantillonnage.

Deuxièmement, les chercheurs doivent comprendre les différences d'immunité vaginale qui peuvent être dues à des différences génétiques ou géographiques afin de démontrer le potentiel d'applicabilité mondiale de tout candidat vaccin potentiel. C'est la raison d'être de la conduite de l'étude au Royaume-Uni et en Ouganda. Enfin, les chercheurs doivent clarifier qui pourrait (et serait) susceptible de se porter volontaire pour participer à des études contrôlées sur des modèles d'infection humaine pour le SGB.

CADRE THEORIQUE

Une corrélation entre l'immunoglobuline G sérospécifique vaginale et le SGB a été trouvée chez les femmes enceintes avec moins de colonisation chez les femmes ayant des niveaux plus élevés d'immunoglobuline G suggérant un niveau d'immunité naturelle5. On ne sait pas combien de temps l'immunoglobuline G dans le sang reste élevée après la colonisation et si cela diminue avec le temps, entraînant une sensibilité future accrue. Il y a peu de recherches publiées sur la façon dont la colonisation par le SGB change naturellement au fil du temps et si cela est corrélé avec les niveaux d'immunoglobuline G GBS spécifiques au sérotype vaginal et sérique.

Afin de développer un modèle d'infection humaine, il serait utile de savoir comment la colonisation naturelle varie dans le temps et sa relation avec l'immunité naturelle, de sorte que pour les futures études sur les vaccins, les chercheurs sauraient si la non-colonisation observée est due au vaccin ou à l'immunité naturelle.

Un objectif secondaire est d'explorer si les modèles d'infection humaine de GBS seraient acceptables pour les femmes compte tenu de la nature complexe de la colonisation par GBS et de son impact potentiel sur les grossesses ultérieures.

Il s'agira d'une étude de cohorte prospective de 100 femmes (50 colonisées par le SGB au départ et 50 non colonisées par le GBS au départ) sur chaque site échantillonné sur 12 semaines pour évaluer les anticorps dans le vagin toutes les deux semaines et dans le sang toutes les 6 semaines. L'étude comprendra également un groupe de discussion pour comprendre l'acceptabilité des méthodes pour le modèle proposé de provocation d'infection humaine de GBS.

1. Dépistage du SGB Des femmes seront recrutées pour le dépistage du SGB au Royaume-Uni et en Ouganda (250 sur chaque site). Lors du dépistage, les femmes seront autorisées à subir un prélèvement vaginal et rectal pour évaluer le portage du SGB et subiront également un dépistage asymptomatique des infections sexuellement transmissibles conformément aux pratiques habituelles locales. Au Royaume-Uni et en Ouganda, ce dépistage recherchera la chlamydia, la gonorrhée, le trichomonas vaginalis, la vaginose bactérienne, le candida et la syphilis, le VIH et l'hépatite B et C. Toute personne répondant à tous les critères d'inclusion après le dépistage sera invitée à participer au étude d'échantillonnage jusqu'à ce que les objectifs de recrutement soient atteints. Si une femme est testée positive pour l'une des infections, elle sera référée à un centre local pour traitement et pourra toujours être incluse après avoir terminé le traitement de l'infection. Sur les 250 femmes dépistées, les enquêteurs viseront à recruter 50 femmes positives pour le SGB et 50 négatives pour le SGB pour participer à l'étude d'échantillonnage. Le consentement à entreprendre le dépistage se fera initialement avec un autre processus de consentement pour l'étude d'échantillonnage.

   Le dépistage impliquera trois prélèvements vaginaux auto-prélevés et un prélèvement rectal pour la détection du SGB et la détection des infections sexuellement transmissibles et un échantillon de sang veineux pour le VIH, la syphilis et l'hépatite B et C. Un bref historique médical sera effectué lors du dépistage pour exclure les femmes avec un antécédents de diabète, de dermatoses génitales, de néoplasie cervicale intra-épithéliale ou d'une autre affection que l'investigateur juge susceptible de les rendre inaptes à participer à l'étude d'échantillonnage. Un test de grossesse urinaire au chevet du patient sera effectué lors du dépistage. Le VIH et les hépatites B et C ne sont pas des critères d'exclusion, mais ces informations sont nécessaires dans les analyses car il est possible que les femmes séropositives en particulier n'aient pas la même réponse anticorps à la colonisation.

2. Optimisation de la méthode d'échantillonnage Si une femme est considérée comme remplissant tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion lors de la sélection et est disposée à participer à l'étude d'optimisation de la méthode d'échantillonnage, elle sera à nouveau autorisée à participer à l'étude ultérieure, y compris le consentement à participer à un groupe de discussion à la fin de l'étude. Le consentement à participer au groupe de discussion sera facultatif.

   L'étude d'échantillonnage durera 12 semaines et les échantillons seront prélevés comme suit :

   1. Un écouvillon vaginal bas auto-prélevé utilisant des écouvillons lors de l'inscription, puis à deux intervalles hebdomadaires (jour 0, jour 14, jour 28, jour 42, jour 56, jour 70 et jour 84) pour le portage du SGB.
   2. Un prélèvement rectal auto-prélevé au recrutement puis à deux intervalles hebdomadaires (jour 0, jour 14, jour 28, jour 42, jour 56, jour 70 et jour 84.) qui sera testé pour le portage du SGB.
   3. Fluide de la coupe menstruelle au recrutement puis à deux intervalles hebdomadaires (jour 0, jour 14, jour 28, jour 42, jour 56, jour 70 et jour 84) qui est testé pour l'anticorps immunoglobuline G (total et spécifique du GBS).
   4. Échantillon de sérum au jour 0 et au jour 42 et au jour 84 pour la détection de l'immunoglobuline G (totale et spécifique au GBS) - 10 ml de sang seront prélevés à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles dans des tubes séparateurs de sérum.
   5. Des tests de grossesse urinaires seront effectués au jour 0, au jour 42 et au jour 84 pour s'assurer qu'il n'y a pas de grossesse pendant l'étude.

   Les femmes peuvent choisir de s'auto-échantillonner avec des écouvillons rectovaginaux et des coupes menstruelles à la maison ou lors de leur visite d'étude. Des tests sanguins et des tests de grossesse urinaires seront toujours effectués par l'équipe de l'étude.

3. Groupes de discussion Au Royaume-Uni, l'enquêteur recrutera jusqu'à 20 femmes de l'étude d'échantillonnage pour participer à des groupes de discussion sur leurs expériences avec les méthodes d'auto-échantillonnage et l'acceptabilité des modèles d'infection humaine contrôlée. Le consentement à participer aux discussions de groupe sera inclus dans le cadre du consentement à participer à l'étude d'échantillonnage, mais sera facultatif. Les femmes peuvent se retirer des groupes de discussion à tout moment mais rester dans l'étude d'échantillonnage si elles le souhaitent.

En Ouganda, les enquêteurs recruteront plus largement dans nos groupes de discussion, y compris la représentation des sages-femmes et des partenaires des participants et des dirigeants communautaires. Les enquêteurs contacteront directement les participants potentiels aux groupes de discussion. Des groupes de discussion seront organisés sur l'acceptabilité des modèles d'infection humaine contrôlée. Les enquêteurs exploreront également les problèmes potentiels liés à la vaccination maternelle et les points de vue traditionnels et contemporains sur la prise de prélèvements vaginaux et d'échantillons de sang. Parmi les groupes de discussion ougandais, l'enquêteur demandera à 30 volontaires (10 hommes et/ou leaders communautaires, 10 femmes et 10 sages-femmes) de participer à trois autres groupes de discussion pour explorer des points de vue plus approfondis sur la sécurité et l'acceptabilité des prélèvements vaginaux et menstruels. tasses, hésitation potentielle à consentir à ce que des échantillons soient prélevés et obstacles potentiels à la participation à l'étude.

Les résultats des groupes de discussion seront utilisés pour informer les dépliants d'information des patients et le protocole d'échantillonnage pour la conception d'une étude de modèle d'infection humaine contrôlée.