Ontwikkeling van een gecontroleerd infectiemodel voor groep B-streptokokken (CHIM_GBS) (TIMING)

De wereldwijde last van Groep B Streptococcus (GBS) is hoog en vertegenwoordigt een onvervulde behoefte voor de volksgezondheid. GBS is in de meeste landen de belangrijkste oorzaak van neonatale sepsis en meningitis. In 2015 waren er naar schatting wereldwijd ten minste 320.000 zuigelingen met invasieve GBS-ziekte, 90.000 zuigelingensterfte en 10.000 gevallen van kinderen met een handicap gerelateerd aan GBS-meningitis1.

Maternale rectovaginale kolonisatie met GBS is een voorwaarde voor een vroeg begin van de ziekte binnen de eerste 6 levensdagen, met verticale GBS-overdracht rond de geboorte2. Naar schatting 20-35% van de zwangere vrouwen is gekoloniseerd met GBS, waarbij verticale transmissie voorkomt in ongeveer 50% van de gekoloniseerde gevallen3. 1-2% van de pasgeborenen van met GBS gekoloniseerde vrouwen ontwikkelt een invasieve ziekte zonder intrapartumantibioticumprofylaxe (IAP)4.

Terwijl de incidentie van Early Onset Disease in de VS aanzienlijk is afgenomen na de invoering van een universeel beleid voor screening op basis van uitstrijkjes en IAP, wordt in landen die een op risico gebaseerde IAP-strategie hanteren, zoals het VK, een toename van de ziektelast bij Early Onset gerapporteerd .4. IAP heeft beperkingen als strategie voor gebruik in landen zoals Oeganda vanwege de kosten en toegang tot gezondheidszorg, evenals het risico op de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie.

Gezien het vroege begin van neonatale GBS-ziekte en de tekortkomingen van het IAP-beleid, zou een van de beste benaderingen om GBS-ziekte te voorkomen kunnen zijn om vaccinatie te gebruiken om kolonisatie van zwangere vrouwen te voorkomen. Het ideale model om een ​​GBS-vaccin te testen zou een model voor gecontroleerde menselijke infectie bij niet-zwangere vrouwen zijn. Om dit model voor gecontroleerde menselijke infectie te ontwikkelen, moeten onderzoekers echter begrijpen hoe de immuniteit van de gastheer GBS-kolonisatie beïnvloedt. Ongeveer 25-30% van de niet-zwangere vrouwen wordt op enig moment gekoloniseerd met GBS en kolonisatie kan gedurende het hele leven worden verloren of gewonnen. Voorafgaand aan het uitvoeren van gecontroleerde menselijke infectiemodellen, moeten onderzoekers de correlatie tussen kolonisatie en GBS-antilichaamproductie in serum en op mucosale oppervlakken beter begrijpen en moeten onderzoekers beter begrijpen hoe kolonisatie in de loop van de tijd verandert bij gezonde, niet-zwangere vrouwen en gezien de waargenomen verschillen bij GBS-ziekte in landen met hoge en lage inkomens zou het nuttig zijn om deze waarnemingen op verschillende geografische locaties uit te voeren.

BEOORDELING

Ten eerste moeten onderzoekers niveaus van reeds bestaande lokale en systemische immuniteit bepalen bij GBS-gekoloniseerde en niet-gekoloniseerde vrouwen die kunnen worden gebruikt als opname-/uitsluitingscriteria in een gecontroleerd infectiemodel bij de mens, en om dit te bereiken moeten onderzoekers de bemonsteringstechnieken optimaliseren.

Ten tweede moeten onderzoekers verschillen in vaginale immuniteit begrijpen die het gevolg kunnen zijn van genetische of geografische verschillen om het potentieel voor wereldwijde toepasbaarheid van elk mogelijk kandidaat-vaccin aan te tonen. Dit is de grondgedachte voor het uitvoeren van de studie in het VK en Oeganda. Ten slotte moeten onderzoekers duidelijk maken wie zich vrijwillig kan (en zou) aanmelden om deel te nemen aan gecontroleerde humane infectiemodelstudies voor GBS.

THEORETISCH KADER

Correlatie tussen vaginale serospecifieke immunoglobuline G en GBS is gevonden bij zwangere vrouwen met minder kolonisatie bij vrouwen met hogere niveaus van immunoglobuline G, wat wijst op een niveau van natuurlijke immuniteit5. Het is onduidelijk hoe lang immunoglobuline G in het bloed hoog blijft na kolonisatie en of dit in de loop van de tijd afneemt, wat leidt tot een verhoogde toekomstige gevoeligheid. Er is weinig gepubliceerd onderzoek over hoe GBS-kolonisatie van nature verandert in de loop van de tijd en of dit correleert met vaginale en serum serotype-specifieke GBS Immunoglobuline G-spiegels.

Om een ​​menselijk infectiemodel te ontwikkelen, zou het nuttig zijn om te weten hoe natuurlijke kolonisatie in de loop van de tijd varieert en de relatie met natuurlijke immuniteit, zodat onderzoekers voor toekomstige vaccinstudies zouden weten of waargenomen niet-kolonisatie het gevolg is van vaccin of natuurlijke immuniteit.

Een secundair doel is om te onderzoeken of GBS-infectiemodellen bij de mens acceptabel zijn voor vrouwen, gezien de complexe aard van GBS-kolonisatie en de mogelijke impact ervan op volgende zwangerschappen.

Dit wordt een prospectieve cohortstudie van 100 vrouwen (50 gekoloniseerd met GBS bij baseline en 50 niet-gekoloniseerd met GBS bij baseline) op elke locatie die gedurende 12 weken wordt bemonsterd om antilichamen in de vagina om de twee weken en in het bloed om de 6 weken te beoordelen. De studie zal ook een focusgroep omvatten om de aanvaardbaarheid van methoden voor het voorgestelde GBS-uitdagingsmodel voor menselijke infectie te begrijpen.

1. Screening op GBS Er zullen vrouwen worden aangeworven voor screening op GBS in het VK en Oeganda (250 op elke locatie). Bij de screening zullen vrouwen toestemming krijgen voor een vaginaal en rectaal uitstrijkje om GBS-dragerschap te beoordelen en zullen ze ook een asymptomatische screening op seksueel overdraagbare aandoeningen ondergaan volgens de lokale gebruikelijke praktijk. In zowel het VK als Oeganda wordt bij deze screening gezocht naar Chlamydia, Gonorroe, Trichomonas vaginalis, Bacteriële Vaginose, Candida en naar Syfilis, HIV en Hepatitis B en C. Iedereen die na de screening aan de volledige inclusiecriteria voldoet, wordt uitgenodigd om deel te nemen aan de screening. steekproefonderzoek totdat de wervingsdoelstellingen zijn bereikt. Als een vrouw positief test op een van de infecties, wordt ze doorverwezen naar een lokaal centrum voor behandeling en kan ze nog steeds worden opgenomen nadat de behandeling voor de infectie is voltooid. Van de 250 gescreende vrouwen zullen de onderzoekers ernaar streven om 50 vrouwen die positief zijn voor GBS en 50 negatief voor GBS te rekruteren om deel te nemen aan de bemonsteringsstudie. Toestemming voor het uitvoeren van de screening vindt in eerste instantie plaats met een verder toestemmingsproces voor het steekproefonderzoek.

   De screening omvat drie zelfafgenomen vaginale uitstrijkjes en een rectaal uitstrijkje voor GBS-detectie en detectie van seksueel overdraagbare aandoeningen en een veneus bloedmonster voor hiv, syfilis en hepatitis B en C. Bij de screening wordt een korte medische anamnese afgenomen om vrouwen met een voorgeschiedenis van diabetes, genitale dermatosen, cervicale intra-epitheliale neoplasie of een andere aandoening waarvan de onderzoeker denkt dat ze ongeschikt zijn om deel te nemen aan het steekproefonderzoek. Tijdens de screening wordt een urine-zwangerschapstest aan het bed uitgevoerd. HIV en Hepatitis B en C zijn geen uitsluitingscriteria, maar deze informatie is nodig in de analyses, aangezien het mogelijk is dat met name vrouwen met HIV niet dezelfde antilichaamrespons op kolonisatie hebben.

2. Optimalisatie van de steekproefmethode Als een vrouw bij de screening voldoet aan alle inclusiecriteria en geen exclusiecriteria en bereid is deel te nemen aan het onderzoek naar de optimalisatie van de steekproefmethode, krijgt ze opnieuw toestemming voor het vervolgonderzoek, inclusief toestemming voor deelname aan een focusgroep op het einde van de studie. Toestemming voor deelname aan de focusgroep is optioneel.

   Het bemonsteringsonderzoek duurt 12 weken en de monsters worden als volgt verzameld:

   1. Een zelfafgenomen laag vaginaal uitstrijkje met uitstrijkjes bij inschrijving en vervolgens twee wekelijkse tussenpozen (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 en dag 84) voor GBS-dragerschap.
   2. Een zelf afgenomen rectaal uitstrijkje bij rekrutering en vervolgens met tussenpozen van twee weken (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 en dag 84.) die zal worden getest op GBS-dragerschap.
   3. Menstruatiecupvloeistof bij rekrutering en vervolgens met tussenpozen van twee weken (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 en dag 84) die wordt getest op immunoglobuline G-antilichaam (totaal en GBS-specifiek).
   4. Serummonster op dag 0 en op dag 42 en dag 84 voor immunoglobuline G-detectie (totaal en GBS-specifiek) - 10 ml bloed wordt verzameld met behulp van een steriele naald en spuit in serumseparatorbuizen.
   5. Urine-zwangerschapstesten zullen worden uitgevoerd op dag 0, dag 42 en dag 84 om er zeker van te zijn dat er tijdens het onderzoek geen zwangerschappen optreden.

   Vrouwen kunnen kiezen of ze zelf een monster nemen met rectovaginale wattenstaafjes en menstruatiecups, thuis of tijdens hun studiebezoek. Bloedonderzoek en urinezwangerschapstesten worden altijd uitgevoerd door het onderzoeksteam.

3. Focusgroepen In het VK zal de onderzoeker maximaal 20 vrouwen uit het steekproefonderzoek rekruteren om deel te nemen aan focusgroepen over hun ervaringen met zelfafnamemethoden en de aanvaardbaarheid van gecontroleerde menselijke infectiemodellen. Toestemming om deel te nemen aan focusgroepdiscussies wordt opgenomen als onderdeel van de toestemming om deel te nemen aan het steekproefonderzoek, maar is optioneel. Vrouwen kunnen zich op elk moment afmelden voor de focusgroepen, maar desgewenst in het steekproefonderzoek blijven.

In Oeganda zullen de onderzoekers breder rekruteren voor onze focusgroepen, inclusief vertegenwoordigers van vroedvrouwen en de partners van de deelnemers en gemeenschapsleiders. Onderzoekers zullen rechtstreeks contact opnemen met potentiële deelnemers aan de focusgroep. Er zullen focusgroepen worden gehouden over de aanvaardbaarheid van modellen voor gecontroleerde menselijke infectie. Onderzoekers zullen ook mogelijke problemen rond maternale vaccinatie en traditionele en hedendaagse opvattingen over het afnemen van vaginale uitstrijkjes en bloedmonsters onderzoeken. Van de Oegandese focusgroepen zal de onderzoeker 30 vrijwilligers (10 mannen en/of gemeenschapsleiders, 10 vrouwen en 10 vroedvrouwen) vragen om deel te nemen aan nog drie discussiegroepen om meer diepgaande opvattingen over de veiligheid en aanvaardbaarheid van vaginale uitstrijkjes en menstruatie te onderzoeken. kopjes, mogelijke aarzeling om toestemming te geven voor het nemen van monsters en mogelijke belemmeringen om deel te nemen aan het onderzoek.

De resultaten van de focusgroepen zullen worden gebruikt om patiëntenbijsluiters en het bemonsteringsprotocol te informeren voor het ontwerp van een gecontroleerde studie met een menselijk infectiemodel.