Udvikling af en kontrolleret human infektionsmodel for gruppe B Streptococcus (CHIM_GBS) (TIMING)

Den globale byrde af gruppe B Streptococcus (GBS) er høj og repræsenterer et udækket folkesundhedsbehov. GBS er den førende årsag til neonatal sepsis og meningitis i de fleste lande. I 2015 blev det anslået, at der på verdensplan var mindst 320.000 spædbørn med invasiv GBS-sygdom, 90.000 spædbørnsdødsfald og 10.000 tilfælde af børn med handicap relateret til GBS-meningitis1.

Maternel rektovaginal kolonisering med GBS er en forudsætning for tidligt indsættende sygdom inden for de første 6 dage af livet, hvor vertikal GBS-overførsel sker omkring fødslen2. Det anslås, at 20-35 % af gravide kvinder er koloniseret med GBS med vertikal transmission, der forekommer i ca. 50 % af de koloniserede tilfælde3. 1-2 % af nyfødte født af GBS-koloniserede kvinder udvikler invasiv sygdom i fravær af intrapartum antibiotikaprofylakse (IAP)4.

Mens forekomsten af ​​tidlig debut sygdom i USA er faldet betydeligt efter vedtagelsen af ​​en universel podningsbaseret screening og IAP-politik, rapporteres der i lande, der vedtager en risikobaseret IAP-strategi, såsom Storbritannien, stigninger i tidligt debuterende sygdomsbyrde .4. IAP har begrænsninger som strategi til brug i lande som Uganda på grund af omkostninger og adgang til sundhedsydelser, samt risikoen for udvikling af antimikrobiel resistens.

I betragtning af den tidlige indtræden af ​​neonatal GBS-sygdom og manglerne i IAP-politikker, kunne en af ​​de bedste tilgange til at forebygge GBS-sygdom være at bruge vaccination til at forhindre kolonisering af gravide kvinder. Den ideelle model til at teste enhver GBS-vaccine ville være en kontrolleret human infektionsmodel hos ikke-gravide kvinder, men for at udvikle denne kontrollerede humane infektionsmodel er forskere nødt til at forstå, hvordan værtsimmunitet påvirker GBS-kolonisering. Omkring 25-30 % af ikke-gravide kvinder er koloniseret med GBS til enhver tid, og kolonisering kan gå tabt eller opnået i løbet af et helt liv. Forud for udførelse af kontrollerede humane infektionsmodeller skal forskere yderligere forstå sammenhængen mellem kolonisering og GBS-antistofproduktion i serum og på slimhindeoverflader, og forskere skal bedre forstå, hvordan kolonisering ændrer sig over tid hos raske, ikke-gravide kvinder og givet de observerede forskelle ved GBS-sygdom i høj- og lavindkomstlande ville det være nyttigt at udføre disse observationer på forskellige geografiske steder.

RATIONAL

For det første skal efterforskere bestemme niveauer af allerede eksisterende lokal og systemisk immunitet hos GBS koloniserede og ukoloniserede kvinder, der kan bruges som inklusions-/eksklusionskriterier i en kontrolleret human infektionsmodel, og for at opnå dette er efterforskerne nødt til at optimere prøvetagningsteknikker.

For det andet skal efterforskere forstå forskelle i vaginal immunitet, der kan skyldes genetiske eller geografiske forskelle for at påvise potentialet for global anvendelighed af enhver potentiel vaccinekandidat, dette er begrundelsen for at udføre undersøgelsen i Storbritannien og Uganda. Endelig er efterforskerne nødt til at afklare, hvem der kunne (og ville) sandsynligvis melde sig frivilligt til at deltage i kontrollerede humane infektionsmodelundersøgelser for GBS.

TEORETISK RAMME

Korrelation mellem vaginalt serospecifikt immunoglobulin G og GBS er blevet fundet hos gravide kvinder med mindre kolonisering hos de kvinder med højere niveauer af immunoglobulin G, hvilket tyder på et niveau af naturlig immunitet5. Det er uklart, hvor længe immunglobulin G i blod forbliver højt efter kolonisering, og om dette falder over tid, hvilket fører til øget fremtidig modtagelighed. Der er kun lidt offentliggjort forskning om, hvordan GBS-kolonisering naturligt ændrer sig over tid, og om dette korrelerer med vaginale og serumserotype-specifikke GBS Immunoglobulin G-niveauer.

For at udvikle en human infektionsmodel ville det være nyttigt at vide, hvordan naturlig kolonisering varierer over tid og dens forhold til naturlig immunitet, således at forskerne til fremtidige vaccineundersøgelser ville vide, om observeret ikke-kolonisering skyldes vaccine eller naturlig immunitet.

Et sekundært mål er at undersøge, om humane infektionsmodeller af GBS ville være acceptable for kvinder i betragtning af den komplekse natur af GBS-kolonisering og dens potentielle indvirkning på efterfølgende graviditeter.

Dette vil være et prospektivt kohortestudie af 100 kvinder (50 koloniserede med GBS ved baseline og 50 ukoloniserede med GBS ved baseline) på hvert sted, der udtages over 12 uger for at vurdere antistoffer i vagina hver anden uge og i blod hver 6. uge. Undersøgelsen vil også omfatte en fokusgruppe for at forstå acceptabiliteten af ​​metoder til den foreslåede humane infektionsudfordringsmodel af GBS.

1. Screening for GBS Kvinder vil blive rekrutteret til screening for GBS i Storbritannien og Uganda (250 på hvert sted). Ved screening vil kvinder få samtykke til en vaginal og rektal podning for at vurdere for GBS-bæreevne og vil også gennemgå en asymptomatisk screening for seksuelt overførte infektioner i henhold til lokal sædvanlig praksis. I både Storbritannien og Uganda vil denne screening lede efter klamydia, gonoré, Trichomonas vaginalis, bakteriel vaginose, Candida og for syfilis, HIV og hepatitis B og C. Enhver, der opfylder de fulde inklusionskriterier efter screening, vil blive inviteret til at deltage i stikprøveundersøgelse indtil rekrutteringsmålene er nået. Hvis en kvinde tester positiv for nogen af ​​infektionerne, vil hun blive henvist til et lokalt center for behandling og kan stadig inkluderes efter afsluttet behandling for infektionen. Ud af de 250 screenede kvinder vil efterforskerne sigte mod at rekruttere 50 kvinder, der er positive for GBS og 50 negative for GBS, til at deltage i stikprøveundersøgelsen. Samtykke til at foretage screeningen vil blive foretaget i første omgang med en yderligere samtykkeproces for prøveudtagningsundersøgelsen.

   Screeningen vil involvere tre selvtagne vaginale podninger og en rektal podning til påvisning af GBS og seksuelt overførte infektioner og en venøs blodprøve for HIV, syfilis og hepatitis B og C. En kort sygehistorie vil blive udført ved screeningen for at udelukke kvinder med en historie med diabetes, genital dermatoser, cervikal intra-epitelial neoplasi eller anden tilstand, som efterforskeren vurderer kan gøre dem uegnede til at deltage i prøvetagningsundersøgelsen. En graviditetstest ved sengen vil blive udført ved screeningen. HIV og Hepatitis B og C er ikke eksklusionskriterier, men disse oplysninger er nødvendige i analyserne, da der er mulighed for, at især kvinder med HIV ikke har samme antistofrespons på kolonisering.

2. Prøvemetodeoptimering Hvis en kvinde vurderes at opfylde alle inklusionskriterier og ingen udelukkelseskriterier ved screening og er villig til at deltage i prøvetagningsmetodeoptimeringsundersøgelsen, vil hun igen få samtykke til den videre undersøgelse inklusive samtykke til deltagelse i en fokusgruppe kl. slutningen af ​​studiet. Samtykke til at deltage i fokusgruppen vil være valgfrit.

   Prøvetagningsundersøgelsen vil vare i 12 uger, og prøver vil blive indsamlet som følger:

   1. En selvudtaget lav vaginal podning med podninger ved tilmelding og derefter to ugentlige intervaller (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 og dag 84) til GBS-transport.
   2. En selvudtaget rektal podning ved rekruttering og derefter med to ugentlige intervaller (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 og dag 84.), som vil blive testet for GBS-transport.
   3. Menstruationskopvæske ved rekruttering og derefter med to ugentlige intervaller (dag 0, dag 14, dag 28, dag 42, dag 56, dag 70 og dag 84), som testes for Immunoglobulin G-antistof (totalt og GBS-specifikt).
   4. Serumprøve på dag 0 og på dag 42 og dag 84 til immunoglobulin G-detektion (total og GBS-specifik) - 10 ml blod vil blive opsamlet ved hjælp af steril nål og sprøjte i serumseparatorrør.
   5. Uringraviditetstest vil blive udført på dag 0, dag 42 og dag 84 for at sikre, at der ikke er graviditeter under undersøgelsen.

   Kvinder kan vælge, om de vil tage selvprøver med rektovaginale podninger og menstruationskopper derhjemme eller ved fremmøde til deres studiebesøg. Blodprøver og uringraviditetstest vil altid blive udført af undersøgelsesholdet.

3. Fokusgrupper I Storbritannien vil investigator rekruttere op til 20 kvinder fra stikprøveundersøgelsen til at deltage i fokusgrupper om deres erfaringer med selvprøvetagningsmetoder og acceptabiliteten af ​​kontrollerede humane infektionsmodeller. Samtykke til at deltage i fokusgruppediskussioner vil indgå som en del af samtykket til at deltage i prøveudtagningsundersøgelsen, men vil være valgfrit. Kvinder kan til enhver tid fravælge fokusgrupperne, men forbliver i stikprøveundersøgelsen, hvis de ønsker det.

I Uganda vil efterforskerne rekruttere mere bredt til vores fokusgrupper, herunder repræsentation fra jordemødre og deltagerens partnere og samfundsledere. Efterforskere vil kontakte potentielle fokusgruppedeltagere direkte. Fokusgrupper vil blive gennemført om acceptabiliteten af ​​kontrollerede humane infektionsmodeller. Efterforskere vil også undersøge potentielle problemer omkring modervaccination og traditionelle og nutidige synspunkter om at tage vaginale podninger og blodprøver. Fra de ugandiske fokusgrupper vil efterforskeren bede 30 frivillige (10 mænd og/eller lokale ledere, 10 kvinder og 10 jordemødre) om at deltage i tre yderligere diskussionsgrupper for at udforske mere dybtgående synspunkter om sikkerheden og accepten af ​​vaginale podninger og menstruation. kopper, potentiel tøven med at give samtykke til at få taget prøver og potentielle barrierer for at deltage i undersøgelsen.

Resultater fra fokusgrupperne vil blive brugt til at informere patientinformationsfoldere og prøveudtagningsprotokol til design af en kontrolleret human infektionsmodelundersøgelse.