Разработка модели контролируемой инфекции человека для Streptococcus группы B (CHIM_GBS) (TIMING)

Глобальное бремя стрептококка группы B (GBS) велико и представляет собой неудовлетворенную потребность общественного здравоохранения. СГБ является ведущей причиной неонатального сепсиса и менингита в большинстве стран. По оценкам, в 2015 г. во всем мире было зарегистрировано не менее 320 000 детей с инвазивным заболеванием, вызываемым СГБ, 90 000 случаев смерти младенцев и 10 000 случаев инвалидности у детей, связанных с менингитом, вызванным СГБ1.

Ректовагинальная колонизация матери СГБ является предпосылкой для раннего начала заболевания в течение первых 6 дней жизни, при этом вертикальная передача СГБ происходит примерно во время рождения2. По оценкам, 20-35% беременных женщин колонизированы СГБ, при этом вертикальная передача происходит примерно в 50% случаев колонизации3. У 1-2% новорожденных, рожденных женщинами, колонизированными СГБ, развивается инвазивное заболевание при отсутствии интранатальной антибиотикопрофилактики (ИПП)4.

В то время как заболеваемость болезнью с ранним началом в США значительно снизилась после принятия всеобщего скрининга на основе мазков и политики ВБД, в странах, применяющих стратегию ВБД с учетом риска, таких как Великобритания, сообщается об увеличении бремени болезни с ранним началом. .4. IAP имеет ограничения в качестве стратегии для использования в таких странах, как Уганда, из-за стоимости и доступности здравоохранения, а также риска развития устойчивости к противомикробным препаратам.

Учитывая раннее начало неонатального СГБ и недостатки политики IAP, одним из лучших подходов к профилактике СГБ может быть использование вакцинации для предотвращения колонизации беременных женщин. Идеальной моделью для тестирования любой вакцины против GBS была бы модель контролируемой инфекции человека у небеременных женщин, однако для разработки этой модели контролируемой инфекции человека исследователям необходимо понять, как иммунитет хозяина влияет на колонизацию GBS. Около 25-30% небеременных женщин заражаются СГБ в любое время, и колонизация может быть утрачена или приобретена в течение жизни. Прежде чем приступить к моделированию контролируемой инфекции у человека, исследователям необходимо дополнительно понять корреляцию между колонизацией и выработкой антител к СГБ в сыворотке и на поверхности слизистых оболочек, а исследователям необходимо лучше понять, как колонизация меняется с течением времени у здоровых небеременных женщин и с учетом наблюдаемых различий. при заболевании СГБ в странах с высоким и низким доходом было бы полезно проводить эти наблюдения в разных географических точках.

ОБОСНОВАНИЕ

Во-первых, исследователям необходимо определить уровни ранее существовавшего местного и системного иммунитета у женщин, колонизированных и не колонизированных СГБ, которые можно использовать в качестве критериев включения/исключения в модели контролируемой инфекции человека, и для достижения этого исследователям необходимо оптимизировать методы отбора проб.

Во-вторых, исследователи должны понимать различия во вагинальном иммунитете, которые могут быть связаны с генетическими или географическими различиями, чтобы продемонстрировать потенциал глобального применения любой потенциальной вакцины-кандидата, что является основанием для проведения исследования в Великобритании и Уганде. Наконец, исследователям необходимо уточнить, кто может (и будет) добровольно участвовать в модельных исследованиях контролируемой инфекции человека для СГБ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА

Корреляция между вагинальным сероспецифическим иммуноглобулином G и СГБ была обнаружена у беременных женщин с меньшей колонизацией у женщин с более высоким уровнем иммуноглобулина G, что свидетельствует об уровне естественного иммунитета5. Неясно, как долго иммуноглобулин G в крови остается высоким после колонизации и снижается ли он со временем, приводя к повышению восприимчивости в будущем. Существует мало опубликованных исследований о том, как колонизация GBS естественным образом меняется с течением времени и коррелирует ли это с вагинальным и сывороточным серотип-специфическим уровнем иммуноглобулина G GBS.

Чтобы разработать модель инфекции человека, было бы полезно знать, как естественная колонизация меняется с течением времени и ее связь с естественным иммунитетом, чтобы в будущих исследованиях вакцин исследователи знали, вызвана ли наблюдаемая неколонизация вакциной или естественным иммунитетом.

Второстепенная цель состоит в том, чтобы изучить, будут ли модели инфицирования человека СГБ приемлемыми для женщин, учитывая сложный характер колонизации СГБ и его потенциальное влияние на последующие беременности.

Это будет проспективное когортное исследование 100 женщин (50 колонизированных СГБ на исходном уровне и 50 неколонизированных СГБ на исходном уровне) в каждом месте, отбираемых в течение 12 недель для оценки антител во влагалище каждые две недели и в крови каждые 6 недель. В исследование также войдет фокус-группа, чтобы понять приемлемость методов для предлагаемой модели заражения человека СГБ.

1. Скрининг на СГВ Женщины будут набраны для скрининга на СГВ в Великобритании и Уганде (по 250 в каждом центре). Во время скрининга женщинам будет дано согласие на взятие вагинального и ректального мазка для оценки носительства СГБ, а также будет проведен бессимптомный скрининг на инфекции, передающиеся половым путем, в соответствии с местной обычной практикой. Как в Великобритании, так и в Уганде этот скрининг будет направлен на выявление хламидиоза, гонореи, вагинального трихомонада, бактериального вагиноза, кандидоза, а также на сифилис, ВИЧ и гепатит B и C. Любой, кто после скрининга полностью соответствует критериям включения, будет приглашен принять участие в скрининге. выборочное исследование до тех пор, пока не будут достигнуты цели набора. Если какая-либо женщина даст положительный результат на какую-либо из инфекций, она будет направлена ​​в местный центр для лечения и может быть включена в исследование после завершения лечения инфекции. Из 250 женщин, прошедших скрининг, исследователи будут стремиться набрать 50 женщин с положительным результатом на GBS и 50 отрицательных на GBS для участия в выборочном исследовании. Согласие на проведение скрининга будет первоначально дано с дальнейшим процессом получения согласия на выборочное исследование.

   Скрининг будет включать в себя три самостоятельных вагинальных мазка и ректальный мазок для выявления СГБ и инфекций, передающихся половым путем, а также образец венозной крови на ВИЧ, сифилис и гепатиты В и С. При скрининге будет проводиться краткий анамнез, чтобы исключить женщин с Диабет в анамнезе, генитальные дерматозы, интраэпителиальная неоплазия шейки матки или другое состояние, которое, по мнению исследователя, может сделать их непригодными для участия в исследовании выборки. При скрининге будет проводиться тест на беременность по моче. ВИЧ и гепатиты B и C не являются критериями исключения, однако эта информация необходима для анализа, поскольку существует вероятность того, что женщины с ВИЧ, в частности, не имеют такого же ответа антител на колонизацию.

2. Оптимизация метода выборки Если считается, что женщина соответствует всем критериям включения и критериям исключения при скрининге и желает принять участие в исследовании по оптимизации метода выборки, она снова получит согласие на дальнейшее исследование, включая согласие на участие в фокус-группе в конец исследования. Согласие на участие в фокус-группе будет необязательным.

   Исследование выборки продлится 12 недель, и образцы будут собираться следующим образом:

   1. Самостоятельный мазок из нижней части влагалища с использованием мазков при регистрации, а затем с интервалом в две недели (день 0, день 14, день 28, день 42, день 56, день 70 и день 84) для носительства СГБ.
   2. Ректальный мазок, взятый самостоятельно при наборе, а затем с двухнедельными интервалами (день 0, день 14, день 28, день 42, день 56, день 70 и день 84), который будет проверен на носительство GBS.
   3. Жидкость менструальной чаши при наборе, а затем с двухнедельными интервалами (день 0, день 14, день 28, день 42, день 56, день 70 и день 84), которую тестируют на антитела к иммуноглобулину G (общие и специфичные к GBS).
   4. Образец сыворотки на 0-й день, а также на 42-й и 84-й день для определения иммуноглобулина G (общий и GBS-специфический) — 10 мл крови будет собрано с помощью стерильной иглы и шприца в пробирки для отделения сыворотки.
   5. Тесты мочи на беременность будут проводиться в день 0, день 42 и день 84, чтобы гарантировать отсутствие беременности во время исследования.

   Женщины могут выбирать, брать ли самостоятельно образцы ректовагинальных мазков и менструальных чаш дома или при посещении исследовательского визита. Исследовательская группа всегда будет проводить анализы крови и мочи на беременность.

3. Фокус-группы В Великобритании исследователь наберет до 20 женщин из выборочного исследования, чтобы принять участие в фокус-группах, чтобы рассказать об их опыте использования методов самостоятельного отбора проб и приемлемости моделей контролируемых инфекций человека. Согласие на участие в обсуждениях в фокус-группах будет включено в согласие на участие в выборочном исследовании, но будет необязательным. Женщины могут отказаться от участия в фокус-группах в любое время, но при желании могут оставаться в выборочном исследовании.

В Уганде исследователи будут более активно набирать участников в наши фокус-группы, включая представителей акушерок, партнеров участников и общественных деятелей. Следователи напрямую свяжутся с потенциальными участниками фокус-группы. Будут проведены фокус-группы по приемлемости моделей контролируемых инфекций человека. Исследователи также изучат потенциальные проблемы, связанные с материнской вакцинацией, а также традиционные и современные взгляды на взятие вагинальных мазков и образцов крови. Из фокус-групп Уганды исследователь попросит 30 добровольцев (10 мужчин и/или общественных деятелей, 10 женщин и 10 акушерок) принять участие в трех дополнительных дискуссионных группах для более глубокого изучения взглядов на безопасность и приемлемость вагинальных мазков и менструальных мазков. чашки, потенциальная нерешительность в согласии на взятие образцов и потенциальные препятствия для присоединения к исследованию.

Результаты фокус-групп будут использованы для информационных листовок для пациентов и протокола отбора проб для разработки модельного исследования контролируемой инфекции человека.