그룹 B 연쇄상구균(CHIM_GBS)에 대한 통제된 인체 감염 모델 개발 (TIMING)

Group B Streptococcus (GBS)의 세계적 부담은 높으며 충족되지 않은 공중 보건 요구를 나타냅니다. GBS는 대부분의 국가에서 신생아 패혈증 및 수막염의 주요 원인입니다. 2015년에는 전 세계적으로 침습성 GBS 질환이 있는 영아가 최소 320,000명, 영아가 90,000명 사망하고 GBS 수막염과 관련된 장애 아동이 10,000명인 것으로 추정되었습니다1.

GBS에 의한 산모의 직장질 집락화는 생후 6일 이내에 조기 발병 질병의 전제 조건이며 수직 GBS 전파는 출생 시에 발생합니다2. 임산부의 약 20~35%가 GBS에 집락화되어 있으며 집락화된 경우의 약 50%에서 수직 전파가 발생합니다3. GBS 집락 여성에게서 태어난 신생아의 1-2%는 분만 중 항생제 예방법(IAP)4 없이 침습성 질병이 발생합니다.

미국에서 조기 발병 질병의 발생률은 범용 면봉 기반 스크리닝 및 IAP 정책을 채택한 후 크게 감소한 반면, 영국과 같이 위험 기반 IAP 전략을 채택하는 국가에서는 조기 발병 질병 부담이 증가하는 것으로 보고되었습니다. .4. IAP는 비용과 의료 접근성, 항생제 내성 발생 위험으로 인해 우간다와 같은 국가에서 사용하기 위한 전략으로 제한이 있습니다.

신생아 GBS 질병의 조기 발병과 IAP 정책의 단점을 감안할 때 GBS 질병을 예방하는 가장 좋은 방법 중 하나는 임산부의 식민지화를 방지하기 위해 백신을 사용하는 것입니다. GBS 백신을 테스트하기 위한 이상적인 모델은 임신하지 않은 여성의 통제된 인간 감염 모델이 될 것이지만, 이 통제된 인간 감염 모델을 개발하기 위해 연구자들은 숙주 면역이 GBS 집락화에 어떤 영향을 미치는지 이해해야 합니다. 임신하지 않은 여성의 약 25-30%는 언제든지 GBS로 집락화되며 집락화는 평생 동안 사라지거나 늘어날 수 있습니다. 통제된 인간 감염 모델을 수행하기 전에 연구자들은 혈청과 점막 표면에서 집락 형성과 GBS 항체 생산 사이의 상관관계를 더 깊이 이해할 필요가 있으며 연구자들은 건강한 비임신 여성에서 집락 형성이 시간 경과에 따라 어떻게 변화하는지 더 잘 이해할 필요가 있습니다. 고소득 및 저소득 국가의 GBS 질병에서 다른 지리적 위치에서 이러한 관찰을 수행하는 것이 유용할 것입니다.

이론적 해석

첫째, 조사관은 통제된 인간 감염 모델에서 포함/제외 기준으로 사용될 수 있는 GBS 집락화 및 비집락화 여성의 기존 국소 및 전신 면역 수준을 결정해야 하며, 이를 달성하기 위해 조사관은 샘플링 기술을 최적화해야 합니다.

둘째, 연구자는 잠재적인 백신 후보의 전 세계적 적용 가능성을 입증하기 위해 유전적 또는 지리적 차이로 인한 질 면역의 차이를 이해해야 합니다. 이것이 영국과 우간다에서 연구를 수행하는 근거입니다. 마지막으로 조사관은 GBS에 대한 통제된 인간 감염 모델 연구에 참여하기 위해 누가 자원할 수 있고 참여할 가능성이 있는지 명확히 해야 합니다.

이론적 틀

질 혈청 특이 면역글로불린 G와 GBS 사이의 상관관계는 면역글로불린 G 수치가 높은 여성에서 집락 형성이 적은 임신부에서 발견되었으며 이는 자연 면역 수준을 시사합니다5. 콜로니화 이후 혈중 면역글로불린 G가 얼마나 오래 높게 유지되는지, 그리고 이것이 시간이 지남에 따라 감소하여 미래의 감수성이 증가하는지 여부는 불분명합니다. 시간 경과에 따라 GBS 콜로니화가 자연적으로 어떻게 변하고 이것이 질 및 혈청 혈청형 특이 GBS 면역글로불린 G 수치와 상관관계가 있는지에 대한 발표된 연구는 거의 없습니다.

인간 감염 모델을 개발하기 위해서는 자연 집락 형성이 시간 경과에 따라 어떻게 변하고 자연 면역과의 관계를 아는 것이 유용할 것입니다. 따라서 향후 백신 연구에서 연구자들은 관찰된 비 집락 형성이 백신 때문인지 자연 면역 때문인지 알 수 있습니다.

두 번째 목표는 GBS 집락화의 복잡한 특성과 후속 임신에 대한 잠재적 영향을 고려할 때 GBS의 인간 감염 모델이 여성에게 허용되는지 여부를 조사하는 것입니다.

이것은 각 부위에서 100명의 여성(기준선에서 GBS로 집락화된 50명, 기준선에서 GBS로 집락화되지 않은 50명)에 대한 전향적 코호트 연구로 12주 동안 각 부위에서 샘플링하여 2주마다 질 내 항체와 6주마다 혈액 내 항체를 평가합니다. 이 연구에는 GBS의 제안된 인간 감염 공격 모델에 대한 방법의 수용 가능성을 이해하기 위한 포커스 그룹도 포함될 것입니다.

1. GBS 여성 스크리닝은 영국과 우간다에서 GBS 스크리닝을 위해 모집됩니다(각 사이트에서 250명). 스크리닝 시 여성은 GBS 보균 여부를 평가하기 위해 질 및 직장 면봉 채취에 동의하고 현지 관례에 따라 무증상 성병 선별 검사를 받게 됩니다. 영국과 우간다 모두에서 이 검사는 클라미디아, 임질, 질편모충, 세균성 질염, 칸디다 및 매독, HIV, B형 간염 및 C형 간염을 찾습니다. 채용 목표에 도달할 때까지 샘플링 연구. 감염 검사에서 양성 반응을 보이는 여성이 있으면 치료를 위해 지역 센터로 보내지며 감염 치료가 완료된 후에도 여전히 포함될 수 있습니다. 선별된 250명의 여성 중 조사관은 GBS에 대해 양성인 여성 50명과 GBS에 대해 음성인 여성 50명을 샘플링 연구에 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 스크리닝 수행에 대한 동의는 샘플링 연구에 대한 추가 동의 프로세스와 함께 초기에 수행됩니다.

   스크리닝에는 GBS 검출 및 성병 검출을 위한 자가 채취 질 면봉 3개와 직장 면봉 1개, HIV, 매독, B형 간염 및 C형 간염에 대한 정맥혈 샘플이 포함됩니다. 당뇨병의 병력, 생식기 피부병, 자궁경부 상피내 신생물 또는 연구자가 샘플링 연구에 참여하기에 부적합하다고 판단하는 기타 상태. 침대 옆 소변 임신 테스트는 스크리닝에서 수행됩니다. HIV, B형 및 C형 간염은 제외 기준이 아니지만, 특히 HIV에 걸린 여성이 집락화에 대해 동일한 항체 반응을 보이지 않을 가능성이 있기 때문에 분석에 이 정보가 필요합니다.

2. 샘플링 방법 최적화 여성이 스크리닝에서 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않는 것으로 간주되고 샘플링 방법 최적화 연구에 참여할 의향이 있는 경우, 그녀는 포커스 그룹 참여에 대한 동의를 포함하여 추가 연구에 대해 다시 동의합니다. 연구의 끝. 포커스 그룹 참여에 대한 동의는 선택 사항입니다.

   샘플링 연구는 12주 동안 지속되며 샘플은 다음과 같이 수집됩니다.

   1. GBS 운송을 위해 등록 시 면봉을 사용한 후 2주 간격(0일, 14일, 28일, 42일, 56일, 70일 및 84일)에 직접 채취한 질 하부 면봉.
   2. 모집 시 그리고 2주 간격(0일, 14일, 28일, 42일, 56일, 70일 및 84일)에 자가 직장 면봉을 채취하여 GBS 운반에 대해 테스트합니다.
   3. 모집 시 그리고 2주 간격(0일, 14일, 28일, 42일, 56일, 70일 및 84일)에 월경컵 액을 면역글로불린 G 항체(전체 및 GBS 특이적)에 대해 테스트합니다.
   4. 면역글로불린 G 검출을 위한 0일, 42일 및 84일의 혈청 샘플(전체 및 GBS 특이적) - 멸균 바늘과 주사기를 사용하여 혈액 10ml를 혈청 분리기 튜브에 수집합니다.
   5. 소변 임신 테스트는 연구 기간 동안 임신이 없는지 확인하기 위해 0일, 42일 및 84일에 수행됩니다.

   여성은 직장질 면봉과 월경컵으로 집에서 또는 연구 방문을 위해 참석하여 자가 샘플을 채취할지 여부를 선택할 수 있습니다. 혈액 검사와 소변 임신 검사는 항상 연구 팀에서 수행합니다.

3. 포커스 그룹 영국에서 조사자는 샘플링 연구에서 최대 20명의 여성을 모집하여 셀프 샘플링 방법 및 제어된 인간 감염 모델의 수용 가능성에 대한 포커스 그룹에 참여합니다. 포커스 그룹 토론에 참여하는 동의는 샘플링 연구에 참여하는 동의의 일부로 포함되지만 선택 사항입니다. 여성은 언제든지 포커스 그룹에서 탈퇴할 수 있지만 원하는 경우 샘플링 연구에 남아 있습니다.

우간다에서 조사관은 조산사, 참가자의 파트너 및 지역 사회 지도자 대표를 포함하여 포커스 그룹에 더 광범위하게 모집할 것입니다. 조사관은 잠재적인 포커스 그룹 참가자에게 직접 연락합니다. 제어된 인간 감염 모델의 수용 가능성에 대해 포커스 그룹이 수행됩니다. 조사관은 또한 산모 예방 접종과 관련된 잠재적 문제와 질 면봉 및 혈액 샘플 채취에 대한 전통적 및 현대적 견해를 조사할 것입니다. 우간다 포커스 그룹에서 조사관은 30명의 지원자(남성 및/또는 지역 사회 지도자 10명, 여성 10명, 조산사 10명)에게 질 면봉 및 월경의 안전성과 수용 가능성에 대한 보다 심층적인 견해를 탐구하기 위해 3개의 추가 토론 그룹에 참여하도록 요청할 것입니다. 컵, 샘플 채취 동의에 대한 잠재적 주저 및 연구 참여에 대한 잠재적 장벽.

포커스 그룹의 결과는 제어된 인간 감염 모델 연구 설계를 위한 환자 정보 전단지 및 샘플링 프로토콜을 알리는 데 사용됩니다.