Entwicklung eines kontrollierten menschlichen Infektionsmodells für Streptokokken der Gruppe B (CHIM_GBS) (TIMING)

Die weltweite Belastung durch Streptokokken der Gruppe B (GBS) ist hoch und stellt einen ungedeckten Bedarf für die öffentliche Gesundheit dar. GBS ist in den meisten Ländern die Hauptursache für neonatale Sepsis und Meningitis. Im Jahr 2015 gab es Schätzungen zufolge weltweit mindestens 320.000 Säuglinge mit invasiver GBS-Erkrankung, 90.000 Todesfälle bei Säuglingen und 10.000 Fälle von Kindern mit Behinderungen im Zusammenhang mit GBS-Meningitis1.

Die mütterliche rektovaginale Besiedelung mit GBS ist eine Voraussetzung für einen frühen Ausbruch der Erkrankung innerhalb der ersten 6 Lebenstage, wobei die vertikale Übertragung von GBS etwa zum Zeitpunkt der Geburt erfolgt2. Schätzungsweise 20-35 % der schwangeren Frauen sind mit GBS besiedelt, wobei eine vertikale Übertragung in etwa 50 % der kolonisierten Fälle auftritt3. 1-2 % der Neugeborenen von GBS-besiedelten Frauen entwickeln eine invasive Erkrankung ohne intrapartale Antibiotikaprophylaxe (IAP)4.

Während die Inzidenz der Early-Onset-Krankheit in den USA nach der Einführung einer universellen, auf Abstrichen basierenden Screening- und IAP-Richtlinie deutlich zurückgegangen ist, wird in Ländern, die eine risikobasierte IAP-Strategie anwenden, wie z .4. IAP ist als Strategie für den Einsatz in Ländern wie Uganda aufgrund der Kosten und des Zugangs zur Gesundheitsversorgung sowie des Risikos der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen begrenzt.

Angesichts des frühen Ausbruchs der GBS-Erkrankung bei Neugeborenen und der Mängel der IAP-Richtlinien könnte einer der besten Ansätze zur Vorbeugung der GBS-Erkrankung darin bestehen, eine Impfung zu verwenden, um die Kolonisierung schwangerer Frauen zu verhindern. Das ideale Modell zum Testen eines GBS-Impfstoffs wäre ein kontrolliertes menschliches Infektionsmodell bei nicht schwangeren Frauen. Um dieses kontrollierte menschliche Infektionsmodell zu entwickeln, müssen die Forscher jedoch verstehen, wie sich die Wirtsimmunität auf die GBS-Kolonisierung auswirkt. Etwa 25–30 % der nicht schwangeren Frauen sind zu irgendeinem Zeitpunkt mit GBS besiedelt, und die Besiedelung kann im Laufe des Lebens verloren gehen oder hinzukommen. Vor der Durchführung kontrollierter menschlicher Infektionsmodelle müssen die Forscher die Korrelation zwischen Kolonisation und GBS-Antikörperproduktion im Serum und auf Schleimhautoberflächen besser verstehen, und Forscher müssen besser verstehen, wie sich die Kolonisation bei gesunden, nicht schwangeren Frauen im Laufe der Zeit und angesichts der beobachteten Unterschiede verändert Bei der GBS-Erkrankung in Ländern mit hohem und niedrigem Einkommen wäre es sinnvoll, diese Beobachtungen an verschiedenen geografischen Orten durchzuführen.

BEGRÜNDUNG

Erstens müssen die Ermittler das Niveau der vorbestehenden lokalen und systemischen Immunität bei GBS-kolonisierten und nicht kolonisierten Frauen bestimmen, die als Einschluss-/Ausschlusskriterien in einem kontrollierten menschlichen Infektionsmodell verwendet werden könnten, und um dies zu erreichen, müssen die Ermittler die Probenahmetechniken optimieren.

Zweitens müssen Forscher Unterschiede in der vaginalen Immunität verstehen, die auf genetische oder geografische Unterschiede zurückzuführen sein können, um das Potenzial für die globale Anwendbarkeit eines potenziellen Impfstoffkandidaten aufzuzeigen. Dies ist der Grund für die Durchführung der Studie in Großbritannien und Uganda. Schließlich müssen die Ermittler klären, wer sich freiwillig zur Teilnahme an Modellstudien zu kontrollierten menschlichen Infektionen für GBS melden könnte (und würde).

THEORETISCHER RAHMEN

Eine Korrelation zwischen vaginalem serospezifischem Immunglobulin G und GBS wurde bei schwangeren Frauen mit geringerer Besiedelung bei Frauen mit höheren Immunglobulin-G-Spiegeln gefunden, was auf ein Maß an natürlicher Immunität hindeutet5. Es ist unklar, wie lange das Immunglobulin G im Blut nach der Kolonisierung hoch bleibt und ob dies im Laufe der Zeit abnimmt, was zu einer erhöhten zukünftigen Anfälligkeit führt. Es gibt nur wenige veröffentlichte Forschungsergebnisse darüber, wie sich die GBS-Kolonisierung im Laufe der Zeit auf natürliche Weise verändert und ob dies mit vaginalen und Serum-Serotyp-spezifischen GBS-Immunglobulin-G-Spiegeln korreliert.

Um ein menschliches Infektionsmodell zu entwickeln, wäre es hilfreich zu wissen, wie sich die natürliche Besiedelung im Laufe der Zeit verändert und wie sie mit der natürlichen Immunität zusammenhängt, damit die Forscher für zukünftige Impfstoffstudien wissen würden, ob die beobachtete Nichtbesiedlung auf den Impfstoff oder die natürliche Immunität zurückzuführen ist.

Ein sekundäres Ziel ist es zu untersuchen, ob menschliche GBS-Infektionsmodelle angesichts der komplexen Natur der GBS-Kolonisierung und ihrer potenziellen Auswirkungen auf nachfolgende Schwangerschaften für Frauen akzeptabel wären.

Dies wird eine prospektive Kohortenstudie mit 100 Frauen (50 zu Studienbeginn mit GBS kolonisiert und 50 zu Studienbeginn nicht mit GBS kolonisiert) an jedem Standort sein, denen über 12 Wochen Proben entnommen werden, um alle zwei Wochen Antikörper in der Vagina und alle 6 Wochen im Blut zu bestimmen. Die Studie wird auch eine Fokusgruppe umfassen, um die Akzeptanz von Methoden für das vorgeschlagene Human-Infektionsherausforderungsmodell von GBS zu verstehen.

1. Screening auf GBS Frauen werden für das Screening auf GBS in Großbritannien und Uganda rekrutiert (250 an jedem Standort). Beim Screening wird den Frauen ein vaginaler und rektaler Abstrich zugestimmt, um das Vorhandensein von GBS zu beurteilen, und sie werden außerdem einem asymptomatischen Screening auf sexuell übertragbare Infektionen gemäß der örtlichen üblichen Praxis unterzogen. Sowohl in Großbritannien als auch in Uganda wird bei diesem Screening nach Chlamydien, Gonorrhoe, Trichomonas vaginalis, bakterieller Vaginose, Candida und nach Syphilis, HIV und Hepatitis B und C gesucht. Jeder, der nach dem Screening die vollständigen Einschlusskriterien erfüllt, wird zur Teilnahme eingeladen Stichprobenerhebung bis zum Erreichen der Rekrutierungsziele. Wenn eine Frau positiv auf eine der Infektionen getestet wird, wird sie zur Behandlung an ein lokales Zentrum überwiesen und kann nach Abschluss der Behandlung der Infektion noch aufgenommen werden. Von den 250 gescreenten Frauen wollen die Forscher 50 GBS-positive und 50 GBS-negative Frauen für die Teilnahme an der Stichprobenstudie rekrutieren. Die Zustimmung zur Durchführung des Screenings erfolgt zunächst mit einem weiteren Zustimmungsverfahren für die Stichprobenstudie.

   Das Screening umfasst drei selbst entnommene Vaginalabstriche und einen Rektalabstrich zum Nachweis von GBS und sexuell übertragbaren Infektionen sowie eine venöse Blutprobe für HIV, Syphilis und Hepatitis B und C. Beim Screening wird eine kurze Anamnese erhoben, um Frauen mit a Vorgeschichte von Diabetes, genitalen Dermatosen, zervikaler intraepithelialer Neoplasie oder einem anderen Zustand, der sie nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Probenahmestudie ungeeignet macht. Beim Screening wird ein Urin-Schwangerschaftstest am Krankenbett durchgeführt. HIV und Hepatitis B und C sind keine Ausschlusskriterien, jedoch werden diese Informationen in den Analysen benötigt, da die Möglichkeit besteht, dass insbesondere Frauen mit HIV nicht die gleiche Antikörperreaktion auf eine Kolonisierung zeigen.

2. Optimierung der Stichprobenmethode Wenn eine Frau alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien beim Screening erfüllt und bereit ist, an der Studie zur Optimierung der Stichprobenmethode teilzunehmen, wird sie erneut für die weitere Studie einschließlich der Zustimmung zur Teilnahme an einer Fokusgruppe zugelassen das Ende des Studiums. Die Zustimmung zur Teilnahme an der Fokusgruppe ist optional.

   Die Probenahmestudie wird 12 Wochen dauern und die Proben werden wie folgt entnommen:

   1. Ein selbst entnommener niedriger Vaginalabstrich unter Verwendung von Abstrichen bei der Registrierung und dann in zweiwöchentlichen Abständen (Tag 0, Tag 14, Tag 28, Tag 42, Tag 56, Tag 70 und Tag 84) für die GBS-Beförderung.
   2. Ein selbst entnommener Rektalabstrich bei der Rekrutierung und dann in zweiwöchentlichen Abständen (Tag 0, Tag 14, Tag 28, Tag 42, Tag 56, Tag 70 und Tag 84), der auf GBS-Träger getestet wird.
   3. Menstruationstassenflüssigkeit bei der Rekrutierung und dann in zweiwöchentlichen Intervallen (Tag 0, Tag 14, Tag 28, Tag 42, Tag 56, Tag 70 und Tag 84), die auf Immunglobulin-G-Antikörper (gesamt und GBS-spezifisch) getestet wird.
   4. Serumprobe an Tag 0 und an Tag 42 und Tag 84 zum Nachweis von Immunglobulin G (gesamt und GBS-spezifisch) – 10 ml Blut werden mit einer sterilen Nadel und Spritze in Serumtrennröhrchen entnommen.
   5. Schwangerschaftstests im Urin werden an Tag 0, Tag 42 und Tag 84 durchgeführt, um sicherzustellen, dass während der Studie keine Schwangerschaften auftreten.

   Frauen können wählen, ob sie zu Hause oder bei ihrem Studienbesuch eine Selbstprobe mit rektovaginalen Abstrichen und Menstruationstassen entnehmen möchten. Bluttests und Schwangerschaftstests im Urin werden immer vom Studienteam durchgeführt.

3. Fokusgruppen Im Vereinigten Königreich rekrutiert der Prüfer bis zu 20 Frauen aus der Probenahmestudie, um an Fokusgruppen über ihre Erfahrungen mit Methoden der Selbstprobenahme und die Akzeptanz kontrollierter menschlicher Infektionsmodelle teilzunehmen. Die Zustimmung zur Teilnahme an Fokusgruppendiskussionen wird als Teil der Zustimmung zur Teilnahme an der Stichprobenstudie aufgenommen, ist jedoch optional. Frauen können sich jederzeit von den Fokusgruppen abmelden, bleiben aber in der Stichprobenstudie, wenn sie dies wünschen.

In Uganda werden die Ermittler in größerem Umfang für unsere Fokusgruppen rekrutieren, einschließlich Vertretern von Hebammen und den Partnern der Teilnehmer und Gemeindevorstehern. Die Ermittler werden potenzielle Fokusgruppenteilnehmer direkt kontaktieren. Es werden Fokusgruppen zur Akzeptanz kontrollierter menschlicher Infektionsmodelle durchgeführt. Die Ermittler werden auch potenzielle Probleme im Zusammenhang mit der Impfung von Müttern sowie traditionelle und zeitgenössische Ansichten zur Entnahme von Vaginalabstrichen und Blutproben untersuchen. Aus den ugandischen Fokusgruppen wird der Ermittler 30 Freiwillige (10 Männer und/oder Gemeindevorsteher, 10 Frauen und 10 Hebammen) bitten, an drei weiteren Diskussionsgruppen teilzunehmen, um tiefergehende Ansichten über die Sicherheit und Akzeptanz von Vaginalabstrichen und Menstruationsabstrichen zu untersuchen Cups, mögliches Zögern bei der Zustimmung zur Entnahme von Proben und potenzielle Hindernisse für die Teilnahme an der Studie.

Die Ergebnisse der Fokusgruppen werden verwendet, um Patienteninformationsbroschüren und Probenahmeprotokolle für die Gestaltung einer kontrollierten Infektionsmodellstudie beim Menschen zu informieren.