开发 B 族链球菌 (CHIM_GBS) 的受控人类感染模型 (TIMING)

B 族链球菌 (GBS) 的全球负担很高，代表着未满足的公共卫生需求。 GBS 是大多数国家新生儿败血症和脑膜炎的主要原因。 据估计，2015 年全球至少有 320,000 名婴儿患有侵袭性 GBS 疾病，90,000 名婴儿死亡和 10,000 名与 GBS 脑膜炎相关的残疾儿童 1。

GBS 母体直肠阴道定植是出生后 6 天内早发疾病的先决条件，GBS 垂直传播发生在出生前后 2。 估计有 20-35% 的孕妇被 GBS 定植，垂直传播发生在大约 50% 的定植病例中3。 在没有产时抗生素预防 (IAP)4 的情况下，1-2% 的 GBS 定植妇女所生的新生儿会发展为侵袭性疾病。

虽然在采用基于拭子的通用筛查和 IAP 政策后，美国的早发型疾病发病率显着下降，但据报道，在采用基于风险的 IAP 策略的国家（例如英国）中，早发型疾病负担有所增加.4. 由于成本和获得医疗保健的机会，以及产生抗菌素耐药性的风险，IAP 作为在乌干达等国家使用的策略存在局限性。

鉴于新生儿 GBS 疾病发病早和 IAP 政策的缺点，预防 GBS 疾病的最佳方法之一可能是使用疫苗接种来防止孕妇定植。 测试任何 GBS 疫苗的理想模型是非孕妇受控人类感染模型，但是为了开发这种受控人类感染模型，研究人员需要了解宿主免疫如何影响 GBS 定植。 大约 25-30% 的非孕妇在任何时候都被 GBS 定植，并且定植可能在一生中失去或获得。 在执行受控人类感染模型之前，研究人员需要进一步了解血清和粘膜表面的定植与 GBS 抗体产生之间的相关性，并且研究人员需要更好地了解定植在健康的非孕妇中如何随时间变化以及观察到的差异在高收入和低收入国家的 GBS 疾病中，在不同的地理位置进行这些观察是有用的。

基本原理

首先，调查人员需要确定 GBS 定植和未定植妇女中预先存在的局部和全身免疫水平，这些水平可用作受控人类感染模型中的纳入/排除标准，并为实现这一目标，研究人员需要优化采样技术。

其次，研究人员需要了解可能由遗传或地理差异引起的阴道免疫差异，以证明任何潜在候选疫苗的全球适用性潜力，这是在英国和乌干达进行研究的基本原理。 最后，调查人员需要澄清谁可以（并且可能）自愿参与 GBS 的受控人类感染模型研究。

理论框架

阴道血清特异性免疫球蛋白 G 与 GBS 之间的相关性已在孕妇中发现，在免疫球蛋白 G 水平较高的孕妇中定植较少，表明具有天然免疫水平 5。 目前尚不清楚定植后血液中的免疫球蛋白 G 会保持高水平多久，以及这种水平是否会随着时间的推移而降低，从而导致未来的易感性增加。 关于 GBS 定植如何随时间自然变化以及这是否与阴道和血清血清型特异性 GBS 免疫球蛋白 G 水平相关的已发表研究很少。

为了开发人类感染模型，了解自然定植如何随时间变化及其与自然免疫的关系将很有用，这样对于未来的疫苗研究，研究人员就会知道观察到的非定植是由于疫苗还是自然免疫。

第二个目的是探索 GBS 的人类感染模型是否会被女性接受，因为 GBS 定植的复杂性及其对随后怀孕的潜在影响。

这将是对 100 名女性（50 名在基线时被 GBS 定植，50 名在基线时未被 GBS 定植）的前瞻性队列研究，在 12 周内对每个站点进行采样，以评估每两周一次的阴道抗体和每 6 周一次的血液中的抗体。 该研究还将包括一个焦点小组，以了解拟议的 GBS 人类感染挑战模型方法的可接受性。

1. GBS 筛查 将招募女性在英国和乌干达进行 GBS 筛查（每个站点 250 人）。 在筛查时，女性将被同意接受阴道和直肠拭子以评估 GBS 携带情况，并且还将根据当地惯例进行无症状性传播感染筛查。 在英国和乌干达，这项筛查将寻找衣原体、淋病、阴道毛滴虫、细菌性阴道病、念珠菌以及梅毒、艾滋病毒和乙型肝炎和丙型肝炎。筛查后符合全部纳入标准的任何人都将被邀请参加抽样研究，直至达到招募目标。 如果任何女性对任何一种感染检测呈阳性，她将被转介到当地中心接受治疗，并且在完成感染治疗后仍可能被纳入。 在筛选的 250 名女性中，研究人员的目标是招募 50 名 GBS 阳性女性和 50 名 GBS 阴性女性参与抽样研究。 同意进行筛选将首先完成抽样研究的进一步同意程序。

   筛查将涉及三个自取的阴道拭子和一个用于 GBS 检测和性传播感染检测的直肠拭子，以及用于 HIV、梅毒和乙型肝炎和丙型肝炎的静脉血样。筛查时将进行简短的病史检查，以排除患有糖尿病、生殖器皮肤病、宫颈上皮内瘤变或研究者认为可能使他们不适合参加抽样研究的其他病症的病史。 筛选时将进行床边尿液妊娠试验。 HIV 和乙型肝炎和丙型肝炎不是排除标准，但分析中需要此信息，因为感染 HIV 的女性有可能对定植没有相同的抗体反应。

2. 抽样方法优化 如果女性在筛选时被认为符合所有纳入标准且没有排除标准，并且愿意参加抽样方法优化研究，她将再次同意进一步研究，包括同意参加焦点小组研究结束。 是否同意参加焦点小组是可选的。

   抽样研究将持续 12 周，样本将按以下方式收集：

   1. 在登记时使用拭子自取低位阴道拭子，然后每周间隔两周（第 0 天、第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 56 天、第 70 天和第 84 天）进行 GBS 运输。
   2. 在招募时自取直肠拭子，然后每隔两周（第 0 天、第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 56 天、第 70 天和第 84 天）进行 GBS 携带测试。
   3. 招募时的月经杯液体，然后每隔两周（第 0 天、第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 56 天、第 70 天和第 84 天）测试免疫球蛋白 G 抗体（总和 GBS 特异性）。
   4. 第 0 天、第 42 天和第 84 天的血清样本用于免疫球蛋白 G 检测（总和 GBS 特异性）——使用无菌针头和注射器将 10 毫升血液收集到血清分离管中。
   5. 尿妊娠试验将在第 0 天、第 42 天和第 84 天进行，以确保在研究期间没有怀孕。

   女性可以选择是在家中使用直肠阴道拭子和月经杯自行取样，还是在参加研究访问时自行取样。 血液测试和尿液妊娠测试将始终由研究团队进行。

3. 焦点小组 在英国，研究人员将从抽样研究中招募多达 20 名女性参加焦点小组，了解她们使用自我抽样方法的经验和受控人类感染模型的可接受性。 同意参加焦点小组讨论将作为同意参加抽样研究的一部分，但将是可选的。 女性可以随时选择退出焦点小组，但如果她们愿意，可以留在抽样研究中。

在乌干达，调查人员将更广泛地招募到我们的焦点小组，包括来自助产士和参与者的合作伙伴和社区领袖的代表。 调查人员将直接联系潜在的焦点小组参与者。 将对受控人类感染模型的可接受性进行焦点小组讨论。 调查人员还将探讨有关孕产妇疫苗接种的潜在问题，以及关于采集阴道拭子和血样的传统和现代观点。 从乌干达焦点小组中，调查员将要求 30 名志愿者（10 名男性和/或社区领袖、10 名女性和 10 名助产士）参与三个进一步的讨论小组，以探索关于阴道拭子和月经的安全性和可接受性的更深入的观点杯、同意采集样本的潜在犹豫以及参与研究的潜在障碍。

焦点小组的结果将用于告知患者信息传单和抽样方案，以设计受控人类感染模型研究。