Sviluppo di un modello di infezione umana controllata per lo streptococco di gruppo B (CHIM_GBS) (TIMING)

Il carico globale dello streptococco di gruppo B (GBS) è elevato e rappresenta un'esigenza di salute pubblica insoddisfatta. GBS è la principale causa di sepsi neonatale e meningite nella maggior parte dei paesi. Nel 2015, è stato stimato che in tutto il mondo ci fossero almeno 320.000 bambini con malattia invasiva da GBS, 90.000 morti infantili e 10.000 casi di bambini con disabilità correlata alla meningite da GBS1.

La colonizzazione rettovaginale materna da GBS è un prerequisito per l'insorgenza precoce della malattia entro i primi 6 giorni di vita, con trasmissione verticale da GBS che si verifica intorno al momento della nascita2. Si stima che il 20-35% delle donne in gravidanza sia colonizzato da GBS con trasmissione verticale che si verifica in circa il 50% dei casi colonizzati3. L'1-2% dei neonati nati da donne colonizzate da GBS sviluppa una malattia invasiva in assenza di profilassi antibiotica intrapartum (IAP)4.

Mentre l'incidenza della malattia ad esordio precoce negli Stati Uniti è diminuita in modo significativo in seguito all'adozione di uno screening universale basato su tampone e di una politica IAP, nei paesi che adottano una strategia IAP basata sul rischio, come il Regno Unito, sono riportati aumenti del carico di malattia ad esordio precoce .4. L'IAP ha dei limiti come strategia per l'uso in paesi come l'Uganda a causa dei costi e dell'accesso all'assistenza sanitaria, nonché del rischio di sviluppo di resistenza antimicrobica.

Data l'insorgenza precoce della malattia da GBS neonatale e le carenze delle politiche IAP, uno dei migliori approcci per prevenire la malattia da GBS potrebbe essere quello di utilizzare la vaccinazione per prevenire la colonizzazione delle donne in gravidanza. Il modello ideale per testare qualsiasi vaccino GBS sarebbe un modello di infezione umana controllata in donne non gravide, tuttavia, per sviluppare questo modello di infezione umana controllata, i ricercatori devono capire in che modo l'immunità dell'ospite influisce sulla colonizzazione da GBS. Circa il 25-30% delle donne non gravide sono colonizzate da GBS in qualsiasi momento e la colonizzazione può essere persa o acquisita nel corso della vita. Prima di eseguire modelli di infezione umana controllata, i ricercatori devono comprendere ulteriormente la correlazione tra la colonizzazione e la produzione di anticorpi GBS nel siero e sulle superfici delle mucose e i ricercatori devono comprendere meglio come la colonizzazione cambia nel tempo in donne sane, non gravide e date le differenze osservate nella malattia da GBS nei paesi ad alto e basso reddito sarebbe utile eseguire queste osservazioni in diverse località geografiche.

FONDAMENTO LOGICO

In primo luogo, gli investigatori devono determinare i livelli di immunità locale e sistemica preesistente nelle donne colonizzate e non colonizzate da GBS che potrebbero essere utilizzate come criteri di inclusione/esclusione in un modello di infezione umana controllata, e per raggiungere questo obiettivo gli investigatori devono ottimizzare le tecniche di campionamento.

In secondo luogo, i ricercatori devono comprendere le differenze nell'immunità vaginale che possono essere dovute a differenze genetiche o geografiche al fine di dimostrare il potenziale di applicabilità globale di qualsiasi potenziale candidato vaccino. Questa è la logica per condurre lo studio nel Regno Unito e in Uganda. Infine, gli investigatori devono chiarire chi potrebbe (e potrebbe) offrirsi volontario per prendere parte a studi controllati su modelli di infezione umana per GBS.

FRAMEWORK TEORICO

La correlazione tra Immunoglobulina G siero-specifica vaginale e GBS è stata trovata nelle donne in gravidanza con minore colonizzazione in quelle donne con livelli più elevati di Immunoglobulina G che suggeriscono un livello di immunità naturale5. Non è chiaro per quanto tempo l'immunoglobulina G nel sangue rimanga elevata dopo la colonizzazione e se questa diminuisca nel tempo portando a una maggiore suscettibilità futura. Esistono poche ricerche pubblicate su come la colonizzazione da GBS cambi naturalmente nel tempo e se ciò sia correlato ai livelli di immunoglobulina G GBS specifici del sierotipo vaginale e sierico.

Per sviluppare un modello di infezione umana, sarebbe utile sapere in che modo la colonizzazione naturale varia nel tempo e la sua relazione con l'immunità naturale, in modo tale che per futuri studi sui vaccini i ricercatori saprebbero se la non colonizzazione osservata è dovuta al vaccino o all'immunità naturale.

Un obiettivo secondario è esplorare se i modelli di infezione umana di GBS sarebbero accettabili per le donne, data la complessa natura della colonizzazione da GBS e il suo potenziale impatto sulle successive gravidanze.

Questo sarà uno studio prospettico di coorte su 100 donne (50 colonizzate con GBS al basale e 50 non colonizzate con GBS al basale) in ciascun sito campionato per 12 settimane per valutare gli anticorpi nella vagina ogni due settimane e nel sangue ogni 6 settimane. Lo studio includerà anche un focus group per comprendere l'accettabilità dei metodi per il modello di sfida dell'infezione umana proposto di GBS.

1. Screening per GBS Le donne saranno reclutate per lo screening per GBS nel Regno Unito e in Uganda (250 in ciascun centro). Allo screening le donne saranno autorizzate a un tampone vaginale e rettale per valutare la presenza di GBS e saranno inoltre sottoposte a uno screening asintomatico per le infezioni sessualmente trasmissibili secondo la prassi locale. Sia nel Regno Unito che in Uganda questo screening cercherà Chlamydia, Gonorrea, Trichomonas vaginalis, Vaginosi batterica, Candida e per Sifilide, HIV ed Epatite B e C. Chiunque soddisfi tutti i criteri di inclusione dopo lo screening sarà invitato a prendere parte allo screening studio di campionamento fino al raggiungimento degli obiettivi di reclutamento. Se una donna risulta positiva a una qualsiasi delle infezioni, verrà indirizzata a un centro locale per il trattamento e potrà comunque essere inclusa dopo aver completato il trattamento per l'infezione. Delle 250 donne selezionate, gli investigatori mireranno a reclutare 50 donne positive per GBS e 50 negative per GBS per partecipare allo studio di campionamento. Il consenso a intraprendere lo screening verrà fornito inizialmente con un ulteriore processo di consenso per lo studio di campionamento.

   Lo screening comporterà tre tamponi vaginali autoprelevati e un tampone rettale per il rilevamento di GBS e il rilevamento di infezioni a trasmissione sessuale e un campione di sangue venoso per HIV, sifilide ed epatite B e C. Durante lo screening verrà condotta una breve anamnesi medica per escludere le donne con un storia di diabete, dermatosi genitali, neoplasia intraepiteliale cervicale o altra condizione che lo sperimentatore ritiene possa renderli inadatti a prendere parte allo studio di campionamento. Durante lo screening verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine al letto del paziente. L'HIV e l'epatite B e C non sono criteri di esclusione, tuttavia queste informazioni sono necessarie nelle analisi in quanto esiste la possibilità che le donne con HIV in particolare non abbiano la stessa risposta anticorpale alla colonizzazione.

2. Ottimizzazione del metodo di campionamento Se si ritiene che una donna soddisfi tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione allo screening ed è disposta a prendere parte allo studio di ottimizzazione del metodo di campionamento, riceverà nuovamente il consenso per l'ulteriore studio, compreso il consenso alla partecipazione a un focus group presso la fine dello studio. Il consenso a partecipare al focus group sarà facoltativo.

   Lo studio di campionamento durerà 12 settimane e i campioni saranno raccolti come segue:

   1. Un tampone vaginale basso autopreso utilizzando tamponi all'arruolamento e poi due intervalli settimanali (giorno 0, giorno 14, giorno 28, giorno 42, giorno 56, giorno 70 e giorno 84) per il trasporto di GBS.
   2. Un tampone rettale autopreso all'assunzione e poi a due intervalli settimanali (giorno 0, giorno 14, giorno 28, giorno 42, giorno 56, giorno 70 e giorno 84.) che verrà testato per la presenza di GBS.
   3. Liquido della coppetta mestruale all'assunzione e poi a intervalli di due settimane (giorno 0, giorno 14, giorno 28, giorno 42, giorno 56, giorno 70 e giorno 84) che viene testato per l'anticorpo Immunoglobulina G (totale e specifico per GBS).
   4. Campione di siero al giorno 0 e al giorno 42 e al giorno 84 per il rilevamento dell'immunoglobulina G (totale e specifico per GBS) - 10 ml di sangue verranno raccolti utilizzando ago e siringa sterili in tubi di separazione del siero.
   5. I test di gravidanza sulle urine verranno eseguiti al giorno 0, al giorno 42 e al giorno 84 per garantire l'assenza di gravidanze durante lo studio.

   Le donne possono scegliere se autocampionarsi con tamponi rettovaginali e coppette mestruali a casa o in presenza alla visita di studio. Gli esami del sangue e i test di gravidanza sulle urine saranno sempre eseguiti dal team dello studio.

3. Focus group Nel Regno Unito il ricercatore recluterà fino a 20 donne dallo studio di campionamento per partecipare a focus group sulle loro esperienze con i metodi di autocampionamento e l'accettabilità dei modelli di infezione umana controllata. Il consenso a partecipare alle discussioni del focus group sarà incluso come parte del consenso a prendere parte allo studio di campionamento ma sarà facoltativo. Le donne possono scegliere di non partecipare ai focus group in qualsiasi momento, ma rimanere nello studio di campionamento se lo desiderano.

In Uganda, gli investigatori recluteranno più ampiamente nei nostri focus group, inclusa la rappresentanza delle ostetriche e dei partner dei partecipanti e dei leader della comunità. Gli investigatori contatteranno direttamente i potenziali partecipanti al focus group. Saranno condotti focus group sull'accettabilità di modelli controllati di infezione umana. Gli investigatori esploreranno anche potenziali problemi relativi alla vaccinazione materna e punti di vista tradizionali e contemporanei sul prelievo di tamponi vaginali e campioni di sangue. Dai focus group ugandesi, il ricercatore chiederà a 30 volontari (10 uomini e/o leader di comunità, 10 donne e 10 ostetriche) di partecipare a tre ulteriori gruppi di discussione per esplorare punti di vista più approfonditi sulla sicurezza e l'accettabilità dei tamponi vaginali e mestruali tazze, potenziale esitazione nel consentire il prelievo di campioni e potenziali ostacoli all'adesione allo studio.

I risultati dei focus group saranno utilizzati per informare i volantini informativi del paziente e il protocollo di campionamento per la progettazione di uno studio modello di infezione umana controllata.