進行性または転移性生殖細胞系 BRCA 変異乳癌の治療のためのセジラニブまたは AZD6738 によるオラパリブ

包含基準:

• 研究固有の手順の前にインフォームド コンセントを提供する
• 進行性/転移性 HER2 陰性、BRCA 生殖細胞系列陽性の乳がん。 -エストロゲン受容体陽性（ER +）患者は、以前の内分泌療法で進行している必要があるか、食品医薬品局（FDA）が承認したER +乳癌の内分泌療法には不適切と見なされます
• -ヘモグロビン（Hgb）> = 10.0 g / dL（28日以内に測定[ベースラインスクリーニング]およびサイクル開始の1日前 1日目 研究治療の投与）投与前の過去28日間に輸血なし
• -絶対好中球数（ANC）> = 1.5 x 10 ^ 9 / L（28日以内に測定[ベースラインスクリーニング]およびサイクル開始の1日前 1日目 研究治療の投与）顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）の投与なし-研究治療の投与前28日以内
• -血小板数> = 100 x 10 ^ 9 / L（28日以内に測定[ベースラインスクリーニング]およびサイクル開始の1日前 研究治療の1日目投与）
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限値 (ULN) (28 日以内 [ベースライン スクリーニング] およびサイクル開始の 1 日前に測定 1 日 1 試験治療の投与)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= < 3.0 x 施設の正常上限値（肝転移が存在しない場合、その場合は 5 x ULN 未満でなければならない）（28 日以内に測定 [ベースラインスクリーニング] および検査の 1 日前）サイクルの開始 1 日 1 試験治療の投与)
• -患者はCockcroft-Gaultクレアチニンクリアランス方程式を使用して推定されたクレアチニンクリアランスを持っている必要があります> = 51 mL /分、およびランダムまたは24時間の尿タンパク質クレアチニン（UPC）比= <1（28日以内に測定[ベースラインスクリーニング]および1日サイクルの開始前 1 日 1 研究治療の投与)
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1
• -患者の平均余命は16週間以上でなければなりません

• -研究治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、サイクル1 1日目の治療前および妊娠中の女性の研究中に確認された

  • -女性の被験者は、生殖能力のないものでなければなりません（つまり、病歴による閉経後：> = 60歳で、代替の医学的原因なしで> = 1年間月経がない;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または両側卵巣摘出術の病歴)、または研究登録時に血清妊娠検査が陰性でなければならず、非常に効果的な避妊法 (つまり、失敗率が年間 1% 未満の方法) を使用している必要があります。受胎が存在する（注：発育中のヒト胎児に対する試験治療の影響は不明です。したがって、妊娠の可能性のある女性と男性は、Eで定義されているか、国または地域のガイドラインで規定されている非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります）. -非常に効果的な避妊薬は、最初の試験治療投与の30日前、試験治療の期間中、および試験治療停止後少なくとも1か月間使用する必要があります
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、予定された訪問と検査
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1に従って、測定可能な疾患を患っています。 コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（CT）または磁気共鳴画像法（CT）または磁気共鳴画像（ MRI)
• -転移性病変のベースライン生検を受ける意欲（研究の進行/または終了時に生検を繰り返すことはオプションです）
• -ベースライン時および研究の進行/終了時に研究採血を行う意欲
• -患者は以前にPARP阻害剤で治療されている必要があり、疾患の進行前に4か月以上治療を続けていなければなりません
• -経口薬を飲み込んで保持することができ、セジラニブ、オラパリブまたはAZD6738の吸収を妨げる胃腸（GI）の病気がない
• オラパリブ + セジラニブの追加の選択基準。 -最大3つの降圧薬で適切に管理された血圧（収縮期血圧[SBP] = <140 mmHg;拡張期血圧[DBP] = <90 mmHg）。 -患者は、血圧（BP）が140 / 90 mmHg未満でなければなりません 研究を開始する前の2週間以内に、医療専門家によって診療所で測定されました。 3つの降圧薬を服用している患者は、研究中のBP（血圧）の管理のために心臓専門医またはプライマリケア医に従うことを強くお勧めします
• -尿検査で=<30mg / dlの尿タンパク質定量値または=<1+ ディップスティック。 (基準を満たさない場合は、24 時間の尿収集を行って、総タンパク質排泄量を計算できます。 24 時間の総尿タンパク排泄量が 1000 mg 未満の場合、参加者は含まれる場合があります
• 甲状腺機能が適切に制御されており、甲状腺機能障害の症状がない

除外基準:

• -治験薬の開始前3週間以内に化学療法またはRT（放射線療法）を受けた患者、またはグレード2以上の有害事象の共通用語基準（CTCAE）毒性（脱毛症およびグレード2の末梢神経障害を除く）が持続する以前の抗がん治療、または3週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない人
• -患者は過去4週間以内に他の治験薬を受け取りました
• 未治療の脳転移、脊髄圧迫、またはコンピュータ断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像 (MRI) スキャンで指摘された症候性脳転移または軟髄膜疾患の証拠がある患者は、この臨床試験から除外する必要があります。 -既知および治療済みの脳転移を有する患者は、以下の基準を満たす場合、この研究で許可されます: 病変は改善されているか、放射線学的および臨床的に少なくとも6週間安定している 脳照射または定位脳放射線手術の完了後、ステロイドを少なくとも6週間使用しない週間。 (オラパリブ + AZD6738 アーム 2 の場合。治験薬開始の 4 週間前に開始した場合、患者はステロイドを 10 mg/日以下で使用できます)
• VEGFシグナル伝達の以前の阻害剤を受けた患者
• -セジラニブまたはオラパリブまたはAZD6738と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を投与されている参加者は、ウォッシュアウト期間（CYP3A4阻害剤の場合は2週間、CYP3A4誘導剤の場合は4週間）内に中止しない限り、不適格です。 ジヒドロピリジン カルシウム チャネル遮断薬は、高血圧の管理に使用できます。 また、olaparib + AZD6738 群に登録された患者は、OATP1B1 および Pgp (P-糖タンパク質) 阻害剤または誘導剤の基質との治験薬の同時投与は禁止されています。
• -天然ハーブ製品または他の補完代替薬（CAM）または「民間療法」の現在の使用は、研究薬の開始の7日前に中止する必要があります
• -過去5年以内に併発または以前の侵襲性悪性腫瘍を有する患者。 -治療された限られた段階の基底細胞または皮膚の扁平上皮癌または乳房または子宮頸部の上皮内癌の被験者は適格です
• -高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）スキャンでの広範な間質性両側性肺疾患を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、進行中または活動中の感染症、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
• -治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード> = 2;マルチゲート収集[MUGA]スキャンまたは心エコー図[ECHO]で決定された左室駆出率[LVEF] <50％）（アーム1オラパリブ+セジラニブのみ） )
• -6〜12か月以内の心筋梗塞、脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。 -抗不整脈または前不整脈の可能性がある薬物または生物製剤の同時使用を必要とする現在の状態
• -3年以内の高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴

• -臨床的に重要な末梢血管疾患または血管疾患（腹部大動脈瘤（> 5 cm）または大動脈解離）。 直径 4 cm 以上の腹部大動脈瘤の既往歴がある場合は、次の基準をすべて満たす必要があります。

  • 過去 6 か月以内の超音波検査 (US) で、5 cm 未満であることを証明する必要があります。
  • 患者は動脈瘤の無症候性でなければなりません
• -セジラニブを開始する前の28日以内の主要な外科的処置、開放生検、または重大な外傷（経皮/気管支生検は許可されています）。 患者は大手術の影響から回復し、治療開始前に手術創が治癒している必要があります。
• -患者は、治験薬を開始する前の3か月以内に腸閉塞の現在の徴候および/または症状がない場合がありますが、それが一時的な場合を除きます（医療管理により24時間以内に改善された[時間]）
• -喀血または登録前の過去1か月以内の重大な出血の履歴
• 中枢性肺病変のキャビテーションの存在
• -登録前3か月以内の腹腔内膿瘍。 消化管穿孔の既往歴のある患者。 -腹部瘻の病歴は適格と見なされます。瘻が外科的に修復された場合、治療開始前の少なくとも6か月間瘻の証拠がなく、患者は再発瘻のリスクが低いと見なされます
• 患者は現在、静脈内（IV）水分補給または完全静脈栄養（TPN）に依存していない可能性があります
• -患者は、臨床的に示されている場合、末梢血塗抹標本または骨髄生検で骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）を示唆する特徴を持っている可能性があります。
• 治験責任医師の判断によると、重度または制御不能な全身性疾患、活動性出血素因、腎移植、またはB型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）を有することが知られている患者を含む活動性感染症の証拠。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません
• -治験責任医師の意見では、治験薬の評価または被験者の安全性または治験結果の解釈を妨げると思われる状態
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者
• -AZD 6738およびセジラニブへの以前の暴露
• 制御不能な発作のある患者

• 以下の心臓基準のいずれか：

  • -制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図検査（ECG） 研究者が判断した場合（例：不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、フリデリシアによる補正QT間隔（QTcF）延長> 450ミリ秒、または患者先天性QT延長症候群または40歳未満の原因不明の突然死の家族歴)
  • -安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック）
• 頸動脈狭窄などの脳灌流障害のリスクがある患者
• 相対低血圧（< 100/60 mm Hg）または臨床的に関連する起立性低血圧（>= 20 mm Hg の血圧低下を含む、脈拍の変化が毎分 20 回以上）の患者は、めまい、失神、および視力障害に関連しています。横になったり、座ったり立ったり）。 -臨床的介入を必要とする制御されていない高血圧
• 授乳中・授乳中・妊婦
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植
• -転移性設定でプラチナベースの化学療法を完了してから1か月以内に進行または再発
• オラパリブ + セジラニブの追加の除外基準: 患者は、凝固障害または出血素因の証拠がない場合があります。 以前の血栓塞栓イベントに対する治療的抗凝固療法は許可されています。 治療的抗凝固療法の臨床的適応は、登録前に明確に文書化する必要があり、主治医 (PI) と話し合う必要があります。 セジラニブによる重篤な出血のリスクが高いことを考えると、抗血小板薬 (非ステロイド性抗炎症薬 [NSAID]s/アスピリン、クロピドグレル) を含むがこれらに限定されない 2 つ以上の抗血栓薬を服用している患者は、ヘパリン、低分子量ヘパリン (LMWH)、ワルファリン、および直接トロンビン阻害剤は除外されます。
• オラパリブ + AZD6738 の追加除外基準: 毛細血管拡張性運動失調症の診断
• -研究開始から3週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります