Olaparib med Cediranib eller AZD6738 til behandling af avanceret eller metastatisk germline BRCA muteret brystkræft

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Avanceret/metastatisk HER2-negativ, BRCA-kimlinjepositiv brystkræft. Østrogenreceptorpositive (ER+) patienter skal have udviklet sig på en tidligere endokrin behandling eller anses for upassende for enhver Food and Drug Administration (FDA) godkendte endokrine behandling for ER+ brystkræft
• Hæmoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dL (målt inden for 28 dage [baseline screening] og 1 dag før påbegyndelse af cyklus 1 dag 1 administration af undersøgelsesbehandling) uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage før administration
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (målt inden for 28 dage [baseline screening] og 1 dag før påbegyndelse af cyklus 1 dag 1 administration af undersøgelsesbehandling) uden administration af granulocytkolonistimulerende faktor (GCSF) inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (målt inden for 28 dage [baseline screening] og 1 dag før påbegyndelse af cyklus 1 dag 1 administration af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (målt inden for 28 dage [baseline screening] og 1 dag før påbegyndelse af cyklus 1 dag 1 administration af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være =< 5 x ULN (målt inden for 28 dage [baseline screening] og 1 dag før påbegyndelse af cyklus 1 dag 1 administration af undersøgelsesbehandling)
• Patienterne skal have estimeret kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gaults kreatininclearance ligning på >= 51 ml/min og et tilfældigt eller 24 timers urinprotein kreatinin (UPC) ratio =< 1 (målt inden for 28 dage [baseline screening] og 1 dag før påbegyndelse af cyklus 1 dag 1 administration af undersøgelsesbehandling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Patienter skal have en forventet levetid >= 16 uger

• Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på cyklus 1 dag 1 og under undersøgelsen for fødedygtige potentielle kvinder

  • Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. post-menopausal i anamnesen: >= 60 år og ingen menstruation i >= 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER anamnese med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart og bruge højeffektiv prævention (det vil sige metoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året) for både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis risikoen for undfangelse eksisterer (Bemærk: Virkningerne af forsøgsbehandlingen på det udviklende menneskelige foster er ukendte; derfor skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge højeffektiv prævention, defineret i E eller som fastsat i nationale eller lokale retningslinjer). Meget effektiv prævention skal anvendes 30 dage før indgivelse af første forsøgsbehandling, under forsøgsbehandlingens varighed og mindst i 1 måned efter ophør af forsøgsbehandling
• Patienterne er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser
• Patienten har målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v) 1.1. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som >= 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse >= 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse ( MR)
• Vilje til at gennemgå baselinebiopsi af metastatisk læsion (gentagen biopsi ved progression/eller afslutning af undersøgelsen er valgfri)
• Vilje til at få forskningsblodudtagning ved baseline og ved progression/slut af undersøgelsen
• Patienten skal tidligere have behandlet med en hvilken som helst PARP-hæmmer og skal have været i behandling i >= 4 måneder før sygdommens progression
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og uden gastrointestinale (GI) sygdomme, der ville forhindre absorption af cediranib, olaparib eller AZD6738
• Yderligere inklusionskriterier for olaparib + cediranib. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (systolisk blodtryk [SBP] =< 140 mmHg; diastolisk blodtryk [DBP] =< 90 mmHg) på maksimalt 3 antihypertensive lægemidler. Patienterne skal have et blodtryk (BP) på =< 140/90 mmHg taget i klinikken af ​​en læge inden for 2 uger før start af undersøgelsen. Det anbefales kraftigt, at patienter, der tager tre blodtrykssænkende medicin, følges af en kardiolog eller en primær læge til behandling af BP (blodtryk), mens de er i undersøgelsen
• Urinprotein kvantitativ værdi på =< 30 mg/dl i urinanalyse eller =< 1+ på målepind. (Hvis kriterierne ikke kan opfyldes, kan der foretages 24-timers urinopsamling for at beregne den samlede proteinudskillelse. Hvis en 24 timers total urinproteinudskillelse er < 1000 mg, kan deltageren inkluderes
• Tilstrækkeligt kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi eller RT (strålebehandling) inden for 3 uger før starten af ​​undersøgelsesmidlerne eller vedvarende >= grad 2 almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) toksicitet (undtagen alopeci og grad 2 perifer neuropati) fra tidligere anti- kræftbehandling(er), eller dem, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere
• Patienterne modtog andre forsøgsmidler inden for de seneste 4 uger
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser, rygmarvskompression eller tegn på symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom som noteret på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanninger bør udelukkes fra dette kliniske forsøg. Patienter med kendte og behandlede hjernemetastaser er tilladt i denne undersøgelse, hvis de opfylder følgende kriterier: Læsionerne er forbedret eller forblevet stabile radiografisk og klinisk i mindst 6 uger efter afslutning af hjernebestråling eller stereotaktisk hjernestrålekirurgi og off steroider i mindst 6 uger. uger. (For olaparib + AZD6738 arm 2; patienter kan tage steroider ikke mere end 10 mg/dag, hvis de startes 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet)
• Patienter, der tidligere har modtaget hæmmer af VEGF-signalering
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cediranib eller olaparib eller AZD6738
• Deltagere, der modtager nogen form for medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede, medmindre de afbrydes inden for udvaskningsperioden (2 uger for CYP3A4-hæmmere og 4 uger for CYP3A4-inducere). Dihydropyridin calciumkanalblokkere er tilladt til behandling af hypertension. Derudover er patienter inkluderet i olaparib + AZD6738-armen, samtidig administration af undersøgelseslægemidlet med substrater af OATP1B1 og Pgp (P-glycoprotein) hæmmer eller inducer forbudt
• Nuværende brug af naturlige urteprodukter eller andre komplementære alternative lægemidler (CAM) eller "folkemidler" bør afbrydes 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin
• Patienter med samtidige eller tidligere invasive maligniteter inden for de seneste 5 år. Personer med behandlet begrænset stadium af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen er kvalificerede
• Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2; venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition [MUGA] scanning eller ekkokardiogram [ECHO]) (Kun for arm 1 olaparib + cediranib )
• Anamnese med myokardieinfarkt, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6-12 måneder. Aktuel tilstand, der kræver samtidig brug af lægemidler eller biologiske lægemidler med antiarytmisk eller proarytmisk potentiale
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 3 år

• Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom eller vaskulær sygdom (abdominal aortaaneurisme (> 5 cm) eller aortadissektion). Hvis kendt historie med abdominal aortaaneurisme med >= 4 cm i diameter, skal alle følgende kriterier være opfyldt:

  • En ultralyd (US) inden for de sidste 6 måneder vil være påkrævet for at dokumentere, at den er =< 5 cm
  • Patienten skal være asymptomatisk fra aneurismen
• En større kirurgisk procedure, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af cediranib (perkutane/endobronchiale biopsier er tilladt). Patienten skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation, og operationssåret skal være helet før behandlingen påbegyndes
• Patienter har muligvis ikke aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin, undtagen hvis det var en midlertidig hændelse (forbedret inden for < 24 timer [timer] med medicinsk behandling)
• Anamnese med hæmoptyse eller enhver betydelig blødning inden for den sidste 1 måned før tilmelding
• Tilstedeværelse af kavitation af central pulmonal læsion
• Intraabdominal byld inden for 3 måneder forud for indskrivning. Patient med anamnese med GI-perforation. Anamnese med abdominal fistel vil blive betragtet som berettiget, hvis fistelen blev repareret kirurgisk, der ikke har været tegn på fistel i mindst 6 måneder før behandlingsstart, og patienten anses for at have lav risiko for tilbagevendende fistel
• Patienter er muligvis ikke aktuelt afhængige af intravenøs (IV) hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)
• Patienter kan have træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myelogen leukæmi (AML) på perifert blodudstrygning eller knoglemarvsbiopsi, hvis det er klinisk indiceret
• Som bedømt af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, aktive blødningsdiateser, nyretransplantation eller aktiv infektion, inklusive enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Enhver tilstand, der efter den behandlende investigators mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Forudgående eksponering for en AZD 6738 og cediranib
• Patienter med ukontrolleret anfald

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Hvile-elektrokardiografi (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som bedømt af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT-interval med Fridericia (QTcF) forlængelse > 450, millisekund eller patienter med sekunder medfødt lang QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år)
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok)
• Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer, fx carotisstenose
• Patienter med relativ hypotension (< 100/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension (>= 20 slag pr. minut ændring i puls inklusive et blodtryksfald på >= 20 mm Hg forbundet med svimmelhed, synkope og sløret syn, fra liggende eller siddende). Ukontrolleret hypertension, der kræver klinisk intervention
• Ammende/ammende/gravide kvinder
• Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation
• Forskred eller gentog sig inden for 1 måned efter at have afsluttet platinbaseret kemoterapi i metastaserende omgivelser
• Yderligere eksklusionskriterier for olaparib + cediranib: Patienter har muligvis ikke tegn på koagulopati eller blødende diatese. Terapeutisk antikoagulering for tidligere tromboemboliske hændelser er tilladt. Den kliniske indikation for terapeutisk antikoagulering skal være klart dokumenteret før tilmelding og skal diskuteres med hovedinvestigator (PI). På grund af den øgede risiko for alvorlig blødning fra cediranib kan patienter, der er på mere end eller lig med 2 antitrombotiske midler, herunder men ikke begrænset til trombocythæmmende midler (non-steroide antiinflammatoriske lægemidler [NSAID]s/aspirin, clopidogrel), heparin, lavmolekylær heparin (LMWH), warfarin og en direkte trombinhæmmer vil blive udelukket
• Yderligere eksklusionskriterier for olaparib + AZD6738: En diagnose af ataxia telangiectasia
• Større operation inden for 3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation