Олапариб с цедиранибом или AZD6738 для лечения распространенного или метастатического рака молочной железы с мутацией BRCA зародышевой линии

Критерии включения:

• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Распространенный/метастатический HER2-отрицательный, BRCA-положительный зародышевый рак молочной железы. Пациенты с положительным рецептором эстрогена (ER+) должны прогрессировать на предшествующей эндокринной терапии или считаются неподходящими для любой одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) эндокринной терапии для ER+ рака молочной железы.
• Гемоглобин (Hgb) >= 10,0 г/дл (измерено в течение 28 дней [базовый скрининг] и за 1 день до начала цикла 1 день 1 введения исследуемого препарата) без переливания крови в течение последних 28 дней до введения
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (измерено в течение 28 дней [базовый скрининг] и за 1 день до начала цикла 1 день 1 введения исследуемого препарата) без введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) в течение 28 дней до назначения исследуемого препарата
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (измерено в течение 28 дней [базовый скрининг] и за 1 день до начала цикла 1 день 1 введение исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (измерено в течение 28 дней [базовый скрининг] и за 1 день до начала цикла 1 день 1 введения исследуемого препарата)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x верхняя граница нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть = < 5 x ULN (измерено в течение 28 дней [базовый скрининг] и за 1 день до начало цикла 1 день 1 введение исследуемого препарата)
• У пациентов должен быть клиренс креатинина, оцененный с использованием уравнения клиренса креатинина Кокрофта-Голта >= 51 мл/мин, а также случайный или 24-часовой коэффициент креатинина белка мочи (UPC) = < 1 (измеренный в течение 28 дней [базовый скрининг] и 1 день). до начала цикла 1 день 1 введение исследуемого препарата)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 16 недель.

• Отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день 1-го цикла и во время исследования для потенциальных женщин, способных вынашивать ребенка.

  • Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. в постменопаузе по анамнезу: >= 60 лет и отсутствие менструаций в течение >= 1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование и использовать высокоэффективные методы контрацепции (то есть методы с частотой неудач менее 1% в год) как для мужчин, так и для женщин, если риск зачатие существует (Примечание: влияние пробного лечения на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективные средства контрацепции, определенные в E или в соответствии с национальными или местными рекомендациями). Необходимо использовать высокоэффективные средства контрацепции за 30 дней до начала первого пробного лечения, в течение всего периода пробного лечения и по крайней мере в течение 1 месяца после прекращения пробного лечения.
• Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
• Пациент имеет измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1. По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как >= 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось >= 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии ( МРТ)
• Готовность пройти исходную биопсию метастатического поражения (повторная биопсия при прогрессировании/или в конце исследования не является обязательной)
• Готовность к забору крови для исследования на исходном уровне и в ходе/конце исследования
• Пациент должен ранее лечиться любым ингибитором PARP и должен продолжать лечение в течение >= 4 месяцев до прогрессирования заболевания.
• Способен проглатывать и удерживать пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных (ЖКТ) заболеваний, которые препятствуют всасыванию седираниба, олапариба или AZD6738
• Дополнительные критерии включения для олапариба + седираниба. Адекватно контролируемое артериальное давление (систолическое артериальное давление [САД] = < 140 мм рт. ст.; диастолическое артериальное давление [ДАД] = < 90 мм рт. ст.) при приеме максимум 3 антигипертензивных препаратов. У пациентов должно быть измерено артериальное давление (АД) = < 140/90 мм рт.ст. в условиях клиники медицинским работником в течение 2 недель до начала исследования. Настоятельно рекомендуется, чтобы пациенты, принимающие три антигипертензивных препарата, находились под наблюдением кардиолога или лечащего врача для контроля АД (артериального давления) во время исследования.
• Количественное значение белка мочи =< 30 мг/дл в анализе мочи или =< 1+ на измерительной полоске. (Если критерии не могут быть соблюдены, можно провести 24-часовой сбор мочи для расчета общей экскреции белка. Если общая экскреция белка с мочой за 24 часа составляет <1000 мг, участник может быть включен в исследование.
• Адекватно контролируемая функция щитовидной железы без симптомов дисфункции щитовидной железы

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие химиотерапию или ЛТ (лучевую терапию) в течение 3 недель до начала приема исследуемых агентов или сохраняющие >= 2 степени токсичности по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (за исключением алопеции и периферической невропатии 2 степени) от предшествующих антиретровирусных препаратов. лечение (я) рака или те, кто не оправился от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 3 недели до этого
• Пациенты получали какие-либо другие исследуемые препараты в течение последних 4 недель.
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга или признаками симптоматических метастазов в головной мозг или лептоменингеального заболевания, отмеченными при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), должны быть исключены из этого клинического исследования. Пациенты с известными и пролеченными метастазами в головной мозг допускаются к участию в этом исследовании, если они соответствуют следующим критериям: очаги улучшились или оставались стабильными рентгенологически и клинически в течение как минимум 6 недель после завершения облучения головного мозга или стереотаксической радиохирургии головного мозга и отказа от стероидов в течение как минимум 6 недель. недели. (Для олапариба + AZD6738 группа 2; пациенты могут принимать стероиды не более 10 мг/сут, если их прием начинается за 4 недели до начала приема исследуемого препарата)
• Пациенты, ранее получавшие ингибитор передачи сигналов VEGF.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу цедиранибу, олапарибу или AZD6738.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не допускаются, за исключением случаев прекращения приема в течение периода вымывания (2 недели для ингибиторов CYP3A4 и 4 недели для индукторов CYP3A4). Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов разрешены для лечения артериальной гипертензии. Кроме того, пациентам, включенным в группу олапариб + AZD6738, запрещено совместное введение исследуемого препарата с субстратами OATP1B1 и ингибитором или индуктором Pgp (P-гликопротеина).
• Текущее использование натуральных растительных продуктов или других дополнительных альтернативных лекарств (CAM) или «народных средств» должно быть прекращено за 7 дней до начала приема исследуемых препаратов.
• Пациенты с сопутствующими или предыдущими инвазивными злокачественными новообразованиями в течение последних 5 лет. Субъекты с пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой кожи ограниченной стадии или карциномой in situ молочной железы или шейки матки имеют право на участие.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT), текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= 2; фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] < 50 %, как определено с помощью сканирования с множественными воротами [MUGA] или эхокардиограммы [ЭХО]) (только для группы 1 олапариб + седираниб )
• История инфаркта миокарда, инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6-12 месяцев. Текущее состояние, требующее одновременного применения препаратов или биопрепаратов с антиаритмическим или проаритмическим потенциалом
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе в течение 3 лет

• Клинически значимое заболевание периферических сосудов или сосудистое заболевание (аневризма брюшной аорты (> 5 см) или расслоение аорты). Если известна история аневризмы брюшной аорты диаметром >= 4 см, должны быть соблюдены все следующие критерии:

  • УЗИ (УЗИ) в течение последних 6 месяцев потребуется, чтобы документально подтвердить, что он = < 5 см.
  • Пациент должен быть бессимптомным из-за аневризмы
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала лечения седиранибом (разрешена чрескожная/эндобронхиальная биопсия). Пациент должен оправиться от любых последствий любой серьезной операции, а операционная рана должна зажить до начала лечения.
• Пациенты могут не иметь текущих признаков и/или симптомов кишечной непроходимости в течение 3 месяцев до начала приема исследуемых препаратов, за исключением случаев, когда это был временный инцидент (улучшение в течение < 24 часов [часов] при медикаментозном лечении)
• Кровохарканье в анамнезе или любое значительное кровотечение в течение последнего 1 месяца до включения в исследование
• Наличие кавитации центрального легочного поражения
• Внутрибрюшной абсцесс в течение 3 месяцев до включения в исследование. Пациент с перфорацией ЖКТ в анамнезе. Наличие свища в брюшной полости в анамнезе будет считаться приемлемым, если свищ был устранен хирургическим путем, не было признаков свища в течение как минимум 6 месяцев до начала лечения, и считается, что у пациента низкий риск рецидива свища.
• Пациенты могут не иметь текущей зависимости от внутривенной (IV) гидратации или полного парентерального питания (TPN).
• У пациентов могут быть признаки, указывающие на миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) в мазке периферической крови или биопсии костного мозга, если есть клинические показания.
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, активного геморрагического диатеза, трансплантации почки или активной инфекции, включая любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические заболевания не требуется
• Любое состояние, которое, по мнению лечащего врача, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Предшествующее воздействие AZD 6738 и седираниба
• Пациенты с неконтролируемым приступом

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Электрокардиография в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные состояния, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, корригированный интервал QT по Фридериции (QTcF), удлинение > 450 миллисекунд или пациенты с врожденный синдром удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в семейном анамнезе в возрасте до 40 лет)
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
• Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например стенозом сонных артерий.
• Пациенты с относительной гипотензией (< 100/60 мм рт. ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией (> = 20 ударов в минуту, изменение пульса, включая падение артериального давления > = 20 мм рт. ст., связанное с головокружением, обмороком и нечеткостью зрения, от из положения лежа или сидя в положение стоя). Неконтролируемая артериальная гипертензия, требующая клинического вмешательства
• Кормящие/кормящие/беременные женщины
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови
• Прогрессирование или рецидив в течение 1 месяца после завершения химиотерапии на основе препаратов платины в условиях метастазирования
• Дополнительные критерии исключения для олапариба + седираниба: у пациентов может не быть признаков коагулопатии или геморрагического диатеза. Терапевтическая антикоагулянтная терапия при предшествующих тромбоэмболических событиях разрешена. Клинические показания к терапевтической антикоагулянтной терапии должны быть четко задокументированы до включения в исследование и должны быть обсуждены с главным исследователем (PI). Учитывая повышенный риск серьезного кровотечения при приеме седираниба, пациенты, принимающие более или равное 2 антитромботическим препаратам, включая, помимо прочего, антитромбоцитарные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП]/аспирин, клопидогрел), гепарин, низкомолекулярный гепарин (НМГ), варфарин и прямой ингибитор тромбина будут исключены
• Дополнительные критерии исключения для олапариба + AZD6738: диагноз атаксия-телеангиэктазия.
• Серьезная операция в течение 3 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.