Olaparibe com cediranibe ou AZD6738 para tratamento de câncer de mama avançado ou metastático com mutação BRCA

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Câncer de mama avançado/metastático HER2 negativo, linha germinativa BRCA positiva. Pacientes com receptor de estrogênio positivo (ER+) devem ter progredido em uma terapia endócrina anterior ou são considerados inadequados para qualquer terapia endócrina aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para câncer de mama ER+
• Hemoglobina (Hgb) >= 10,0 g/dL (medida em 28 dias [triagem inicial] e 1 dia antes do início do ciclo 1 dia 1 administração do tratamento do estudo) sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias antes da administração
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1,5 x 10^9/L (medida em 28 dias [triagem inicial] e 1 dia antes do início do ciclo 1 dia 1 administração do tratamento do estudo) sem administração de fator estimulante de colônia de granulócitos (GCSF) dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (medida em 28 dias [triagem inicial] e 1 dia antes do início do ciclo 1 dia 1 administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (medido em 28 dias [triagem inicial] e 1 dia antes do início do ciclo 1 dia 1 administração do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) /alanina aminotransferase (ALT) =< 3,0 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser =< 5 x LSN (medido dentro de 28 dias [triagem inicial] e 1 dia antes de início do ciclo 1 dia 1 administração do tratamento do estudo)
• Os pacientes devem ter a depuração de creatinina estimada usando a equação de depuração de creatinina de Cockcroft-Gault de >= 51 mL/min, e uma taxa de creatinina (UPC) de proteína de urina aleatória ou de 24 horas = < 1 (medida em 28 dias [triagem inicial] e 1 dia antes do início do ciclo 1 dia 1 administração do tratamento do estudo)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Os pacientes devem ter expectativa de vida >= 16 semanas

• Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no ciclo 1 dia 1 e durante o estudo para mulheres com potencial para engravidar

  • Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: >= 60 anos e sem menstruação por >= 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo e estar usando contracepção altamente eficaz (ou seja, métodos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano) para indivíduos do sexo masculino e feminino, se o risco de existe concepção (Nota: Os efeitos do tratamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos em E ou conforme estipulado nas diretrizes nacionais ou locais). Contracepção altamente eficaz deve ser usada 30 dias antes da administração do primeiro tratamento experimental, durante o tratamento experimental e, pelo menos, por 1 mês após a interrupção do tratamento experimental
• Os pacientes desejam e são capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados
• O paciente tem doença mensurável, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como >= 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto >= 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética ( ressonância magnética)
• Vontade de se submeter à biópsia inicial da lesão metastática (repetir a biópsia na progressão/ou no final do estudo é opcional)
• Vontade de fazer coleta de sangue para pesquisa no início e na progressão/final do estudo
• O paciente deve ter tratado anteriormente com qualquer inibidor de PARP e deve ter permanecido em tratamento por >= 4 meses antes da progressão da doença
• Capaz de engolir e reter medicamentos orais e sem doenças gastrointestinais (GI) que impeçam a absorção de cediranibe, olaparibe ou AZD6738
• Critérios adicionais de inclusão para olaparibe + cediranibe. Pressão arterial adequadamente controlada (pressão arterial sistólica [PAS] = < 140 mmHg; pressão arterial diastólica [PAD] = < 90 mmHg) com no máximo 3 medicamentos anti-hipertensivos. Os pacientes devem ter uma pressão arterial (PA) de =< 140/90 mmHg medida na clínica por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do início do estudo. É fortemente recomendado que os pacientes que estão tomando três medicamentos anti-hipertensivos sejam acompanhados por um cardiologista ou um clínico geral para controle da PA (pressão arterial) durante o estudo
• Valor quantitativo de proteína na urina de =< 30 mg/dl no exame de urina ou =< 1+ na vareta. (Se os critérios não puderem ser atendidos, a coleta de urina de 24 horas pode ser feita para calcular a excreção total de proteínas. Se a excreção total de proteína urinária em 24 horas for < 1000 mg, o participante pode ser incluído
• Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou RT (radioterapia) dentro de 3 semanas antes do início dos agentes do estudo ou toxicidade persistente >= grau 2 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) (exceto alopecia e neuropatia periférica de grau 2) de anti-inflamatórios anteriores tratamento(s) de câncer, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes
• Os pacientes receberam qualquer outro agente experimental nas últimas 4 semanas
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou evidência de metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea conforme observado na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) devem ser excluídos deste ensaio clínico. Paciente com metástases cerebrais conhecidas e tratadas é permitido neste estudo se preencher os seguintes critérios: As lesões melhoraram ou permaneceram estáveis ​​radiograficamente e clinicamente por pelo menos 6 semanas após a conclusão da irradiação cerebral ou radiocirurgia cerebral estereotáxica e sem esteróides por pelo menos 6 semanas. (Para olaparibe + AZD6738 Braço 2; os pacientes podem usar esteroides não mais que 10 mg/dia se iniciados 4 semanas antes do início do medicamento do estudo)
• Pacientes que receberam inibidor prévio da sinalização do VEGF
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a cediranibe ou olaparibe ou AZD6738
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis, a menos que sejam interrompidos dentro do período de washout (2 semanas para inibidores do CYP3A4 e 4 semanas para indutores do CYP3A4). Os bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos são permitidos para o tratamento da hipertensão. Além disso, pacientes inscritos no braço olaparibe + AZD6738, a coadministração do medicamento do estudo com substratos de OATP1B1 e inibidor ou indutor de Pgp (P-glicoproteína) é proibida
• O uso atual de produtos fitoterápicos naturais ou outros medicamentos alternativos complementares (CAM) ou "remédios populares" deve ser descontinuado 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo
• Pacientes com malignidades invasivas prévias ou concomitantes nos últimos 5 anos. Indivíduos com carcinoma basocelular ou escamoso da pele em estágio limitado tratado ou carcinoma in situ da mama ou colo do útero são elegíveis
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), infecção ativa ou em andamento ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association >= 2; fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] < 50% conforme determinado por aquisição multi-gated [MUGA] ou ecocardiograma [ECO]) (Somente para o Grupo 1 olaparibe + cediranibe )
• História de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6-12 meses. Condição atual que requer uso concomitante de medicamentos ou biológicos com potencial antiarrítmico ou pró-arrítmico
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva nos últimos 3 anos

• Doença vascular periférica clinicamente significativa ou doença vascular (aneurisma da aorta abdominal (> 5 cm) ou dissecção da aorta). Se história conhecida de aneurisma da aorta abdominal com >= 4 cm de diâmetro, todos os critérios a seguir devem ser atendidos:

  • Um ultrassom (US) nos últimos 6 meses será necessário para documentar que é =< 5 cm
  • O paciente deve ser assintomático do aneurisma
• Um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do cediranibe (biópsias percutâneas/endobrônquicas são permitidas). O paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte e a ferida cirúrgica deve ter cicatrizado antes de iniciar o tratamento
• Os pacientes podem não apresentar sinais e/ou sintomas atuais de obstrução intestinal dentro de 3 meses antes de iniciar os medicamentos do estudo, exceto se for um incidente temporário (melhora em < 24 horas [hrs] com tratamento médico)
• História de hemoptise ou qualquer sangramento significativo no último 1 mês antes da inscrição
• Presença de cavitação de lesão pulmonar central
• Abscesso intra-abdominal nos 3 meses anteriores à inscrição. Paciente com história de perfuração gastrointestinal. História de fístula abdominal será considerada elegível, se a fístula foi reparada cirurgicamente, não houve evidência de fístula por pelo menos 6 meses antes do início do tratamento e o paciente é considerado de baixo risco de fístula recorrente
• Os pacientes podem não ter dependência atual de hidratação intravenosa (IV) ou nutrição parenteral total (NPT)
• Os pacientes podem apresentar características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) em esfregaço de sangue periférico ou biópsia de medula óssea, se clinicamente indicado
• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, diáteses hemorrágicas ativas, transplante renal ou infecção ativa, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária
• Qualquer condição que, na opinião do investigador responsável, interfira na avaliação do produto sob investigação ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Exposição prévia a um AZD 6738 e cediranib
• Pacientes com convulsão descontrolada

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Eletrocardiografia (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e não controladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) prolongamento > 450 milissegundos ou pacientes com síndrome do QT longo congênito ou história familiar de morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade)
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
• Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por exemplo, estenose carotídea
• Pacientes com hipotensão relativa (< 100/60 mm Hg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante (alteração do pulso >= 20 batimentos por minuto, incluindo queda da pressão arterial >= 20 mm Hg associada a tontura, síncope e visão turva, de deitado ou sentado para ficar de pé). Hipertensão não controlada que requer intervenção clínica
• Aleitamento materno/lactantes/grávidas
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical
• Progrediram ou recorreram dentro de 1 mês após a conclusão da quimioterapia à base de platina em ambiente metastático
• Critérios de exclusão adicionais para olaparibe + cediranibe: Os pacientes podem não apresentar evidência de coagulopatia ou diátese hemorrágica. A anticoagulação terapêutica para eventos tromboembólicos prévios é permitida. A indicação clínica para anticoagulação terapêutica deve ser claramente documentada antes da inscrição e deve ser discutida com o investigador principal (PI). Dado o risco aumentado de sangramento grave de cediranib, pacientes que estão em uso de mais ou igual a 2 agentes antitrombóticos, incluindo, entre outros, agentes antiplaquetários (anti-inflamatórios não esteróides [AINE]s/aspirina, clopidogrel), heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), varfarina e um inibidor direto da trombina serão excluídos
• Critérios de exclusão adicionais para olaparibe + AZD6738: diagnóstico de ataxia telangiectasia
• Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte