Olaparib mit Cediranib oder AZD6738 zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit Keimbahn-BRCA-Mutation

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
• Fortgeschrittener/metastasierter HER2-negativer, BRCA-Keimbahn-positiver Brustkrebs. Östrogenrezeptor-positive (ER+) Patientinnen müssen unter einer vorherigen endokrinen Therapie Fortschritte gemacht haben oder gelten als ungeeignet für eine von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene endokrine Therapie für ER+ Brustkrebs
• Hämoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dl (gemessen innerhalb von 28 Tagen [Baseline-Screening] und 1 Tag vor Beginn von Zyklus 1 Tag 1 Verabreichung der Studienbehandlung) ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen vor der Verabreichung
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (gemessen innerhalb von 28 Tagen [Baseline-Screening] und 1 Tag vor Beginn des Zyklus 1 Tag 1 Verabreichung der Studienbehandlung) ohne Verabreichung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (GCSF). innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l (gemessen innerhalb von 28 Tagen [Baseline-Screening] und 1 Tag vor Beginn des Zyklus 1 Tag 1 Verabreichung der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (gemessen innerhalb von 28 Tagen [Baseline-Screening] und 1 Tag vor Beginn des Zyklus 1 Tag 1 Verabreichung der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie = < 5 x ULN sein (gemessen innerhalb von 28 Tagen [Baseline-Screening] und 1 Tag vor Beginn des Zyklus 1 Tag 1 Verabreichung des Studienmedikaments)
• Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Kreatinin-Clearance-Gleichung von >= 51 ml/min und einem zufälligen oder 24-Stunden-Urin-Protein-Kreatinin (UPC)-Verhältnis = < 1 (gemessen innerhalb von 28 Tagen [Baseline-Screening] und 1 Tag) geschätzt werden vor Beginn des Zyklus 1 Tag 1 Verabreichung des Studienmedikaments)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung >= 16 Wochen haben

• Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1 des Zyklus 1 und während der Studie für Frauen im gebärfähigen Alter

  • Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: >= 60 Jahre alt und keine Menstruation für >= 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER bilaterale Ovarektomie in der Anamnese) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und hochwirksame Verhütungsmethoden (d. h. Methoden mit einer Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr) sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden anwenden, wenn das Risiko besteht Empfängnis vorliegt (Hinweis: Die Auswirkungen der Studienbehandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden, wie in E definiert oder in nationalen oder lokalen Richtlinien vorgeschrieben). 30 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung, für die Dauer der Studienbehandlung und mindestens 1 Monat nach Beendigung der Studienbehandlung muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden
• Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen
• Der Patient hat eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von >= 15 mm haben müssen) genau mit >= 10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann ( MRT)
• Bereitschaft zur Baseline-Biopsie der metastasierten Läsion (wiederholte Biopsie bei Progression/oder Ende der Studie ist optional)
• Bereitschaft zur Blutabnahme zu Studienbeginn und bei Fortschreiten/Ende der Studie
• Der Patient sollte zuvor mit einem PARP-Hemmer behandelt worden sein und muss vor dem Fortschreiten der Krankheit >= 4 Monate behandelt worden sein
• In der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, und ohne gastrointestinale (GI) Erkrankungen, die die Resorption von Cediranib, Olaparib oder AZD6738 ausschließen würden
• Zusätzliche Einschlusskriterien für Olaparib + Cediranib. Angemessen kontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck [SBP] =< 140 mmHg; diastolischer Blutdruck [DBP] =< 90 mmHg) bei maximal 3 blutdrucksenkenden Medikamenten. Die Patienten müssen einen Blutdruck (BP) von =< 140/90 mmHg haben, der innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie von einem Arzt in der Klinik gemessen wurde. Es wird dringend empfohlen, dass Patienten, die drei blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, während der Studie von einem Kardiologen oder Hausarzt zur Behandlung des BP (Blutdruck) überwacht werden
• Urinproteinquantitativer Wert von =< 30 mg/dl in der Urinanalyse oder =< 1+ auf dem Teststreifen. (Wenn die Kriterien nicht erfüllt werden können, kann eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden, um die Gesamtproteinausscheidung zu berechnen. Wenn eine 24-Stunden-Gesamteiweißausscheidung im Urin < 1000 mg beträgt, kann der Teilnehmer eingeschlossen werden
• Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder RT (Strahlentherapie) erhalten haben oder bei denen eine >= Grad 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Toxizität (außer Alopezie und Grad 2 peripherer Neuropathie) von früheren Anti- Krebsbehandlung(en) oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht erholt haben
• Die Patienten erhielten innerhalb der letzten 4 Wochen andere Prüfsubstanzen
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder Hinweisen auf symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankungen, die auf Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans festgestellt wurden, sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden. Patienten mit bekannten und behandelten Hirnmetastasen werden in diese Studie aufgenommen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: Die Läsionen haben sich verbessert oder sind röntgenologisch und klinisch für mindestens 6 Wochen nach Abschluss der Hirnbestrahlung oder stereotaktischen Radiochirurgie des Gehirns und ohne Steroide für mindestens 6 Wochen stabil geblieben Wochen. (Für Olaparib + AZD6738 Arm 2; Patienten können Steroide von nicht mehr als 10 mg/Tag einnehmen, wenn 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation begonnen wird)
• Patienten, die zuvor einen Inhibitor der VEGF-Signalübertragung erhalten haben
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cediranib oder Olaparib oder AZD6738 zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie brechen die Behandlung innerhalb der Auswaschphase ab (2 Wochen für CYP3A4-Inhibitoren und 4 Wochen für CYP3A4-Induktoren). Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen. Darüber hinaus ist Patienten, die in den Olaparib + AZD6738-Arm aufgenommen wurden, die gleichzeitige Verabreichung des Studienmedikaments mit Substraten von OATP1B1 und Pgp (P-Glykoprotein)-Inhibitor oder -Induktor verboten
• Die derzeitige Verwendung von natürlichen Kräuterprodukten oder anderen komplementären alternativen Medikamenten (CAM) oder „Volksheilmitteln“ sollte 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation eingestellt werden
• Patienten mit begleitenden oder früheren invasiven malignen Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre. Probanden mit behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösendem Computertomographie (HRCT), andauernde oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad >= 2; linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition [MUGA]-Scan oder Echokardiogramm [ECHO]) (Nur für Arm 1 Olaparib + Cediranib )
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6-12 Monaten. Aktueller Zustand, der die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten oder Biologika mit antiarrhythmischem oder proarrhythmischem Potenzial erfordert
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie innerhalb von 3 Jahren

• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung oder Gefäßerkrankung (Bauchaortenaneurysma (> 5 cm) oder Aortendissektion). Wenn in der Vorgeschichte ein abdominales Aortenaneurysma mit einem Durchmesser von >= 4 cm bekannt ist, müssen alle folgenden Kriterien erfüllt sein:

  • Ein Ultraschall (US) innerhalb der letzten 6 Monate ist erforderlich, um zu dokumentieren, dass es = < 5 cm ist
  • Der Patient muss vom Aneurysma asymptomatisch sein
• Ein größerer chirurgischer Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Cediranib (perkutane/endobronchiale Biopsien sind zulässig). Der Patient muss sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben und die Operationswunde sollte vor Beginn der Behandlung verheilt sein
• Patienten haben möglicherweise keine aktuellen Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation, außer wenn es sich um einen vorübergehenden Zwischenfall handelte (besserung innerhalb von < 24 Stunden [Std.] mit medizinischer Behandlung).
• Vorgeschichte von Hämoptysen oder signifikanten Blutungen innerhalb der letzten 1 Monat vor der Einschreibung
• Vorhandensein von Kavitation der zentralen Lungenläsion
• Intraabdominaler Abszess innerhalb der 3 Monate vor der Einschreibung. Patient mit GI-Perforation in der Vorgeschichte. Eine Bauchfistel in der Anamnese wird als förderfähig angesehen, wenn die Fistel chirurgisch repariert wurde, mindestens 6 Monate vor Beginn der Behandlung keine Anzeichen einer Fistel aufgetreten sind und der Patient als ein geringes Risiko für eine erneute Fistel gilt
• Die Patienten sind derzeit möglicherweise nicht von intravenöser (IV) Flüssigkeitszufuhr oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN) abhängig.
• Patienten können Merkmale aufweisen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich oder einer Knochenmarkbiopsie hindeuten, sofern dies klinisch angezeigt ist
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, aktive Blutungsdiathesen, Nierentransplantationen oder aktive Infektionen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Vorherige Exposition gegenüber einem AZD 6738 und Cediranib
• Patienten mit unkontrolliertem Anfall

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Ruhe-Elektrokardiographie (EKG), die auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, korrigiertes QT-Intervall durch Fridericia (QTcF)-Verlängerung > 450 Millisekunden oder Patienten mit angeborenes Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod in der Familienanamnese unter 40 Jahren)
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
• Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme, z. B. Karotisstenose
• Patienten mit relativer Hypotonie (< 100/60 mm Hg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie (>= 20 Schläge pro Minute Pulsänderung einschließlich eines Blutdruckabfalls von >= 20 mm Hg, verbunden mit Schwindel, Synkope und verschwommenem Sehen, aus Liegen oder Sitzen bis Stehen). Unkontrollierter Bluthochdruck, der eine klinische Intervention erfordert
• Stillende/stillende/schwangere Frauen
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation
• Progression oder Rezidiv innerhalb von 1 Monat nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie in metastasiertem Setting
• Zusätzliche Ausschlusskriterien für Olaparib + Cediranib: Bei den Patienten dürfen keine Hinweise auf eine Koagulopathie oder Blutungsdiathese vorliegen. Eine therapeutische Antikoagulation bei vorangegangenen thromboembolischen Ereignissen ist erlaubt. Die klinische Indikation für eine therapeutische Antikoagulation muss vor der Einschreibung klar dokumentiert und mit dem Hauptprüfarzt (PI) besprochen werden. Angesichts des erhöhten Risikos schwerer Blutungen durch Cediranib sollten Patienten, die mehr als oder gleich 2 Antithrombosemittel einnehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thrombozytenaggregationshemmer (nichtsteroidale Antirheumatika [NSAID]/Aspirin, Clopidogrel), Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH), Warfarin und ein direkter Thrombininhibitor werden ausgeschlossen
• Zusätzliche Ausschlusskriterien für Olaparib + AZD6738: Eine Diagnose von Ataxia Teleangiektasie
• Größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben