Olaparib med Cediranib eller AZD6738 for behandling av avansert eller metastatisk kimlinje-BRCA-mutert brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
• Avansert/metastatisk HER2-negativ, BRCA-kimlinjepositiv brystkreft. Østrogenreseptorpositive (ER+) pasienter må ha progrediert på en tidligere endokrin behandling eller anses som upassende for enhver Food and Drug Administration (FDA) godkjente endokrine behandling for ER+ brystkreft
• Hemoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dL (målt innen 28 dager [grunnlinjescreening] og 1 dag før start av syklus 1 dag 1 administrasjon av studiebehandling) uten blodoverføring de siste 28 dagene før administrasjonen
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (målt innen 28 dager [baseline screening] og 1 dag før start av syklus 1 dag 1 administrering av studiebehandling) uten administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF) innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (målt innen 28 dager [grunnlinjescreening] og 1 dag før start av syklus 1 dag 1 administrering av studiebehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (målt innen 28 dager [baseline screening] og 1 dag før oppstart av syklus 1 dag 1 administrering av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være =< 5 x ULN (målt innen 28 dager [baseline screening] og 1 dag før start av syklus 1 dag 1 administrering av studiebehandling)
• Pasienter må ha kreatininclearance estimert ved å bruke Cockcroft-Gaults kreatininclearance-ligning på >= 51 ml/min, og et tilfeldig eller 24 timers urinproteinkreatinin (UPC)-forhold =< 1 (målt innen 28 dager [grunnlinjescreening] og 1 dag før oppstart av syklus 1 dag 1 administrering av studiebehandling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Pasienter må ha forventet levealder >= 16 uker

• Negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på syklus 1 dag 1 og under studien for fødende potensielle kvinner

  • Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal i anamnesen: >= 60 år og ingen menstruasjon i >= 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart og bruke svært effektiv prevensjon (det vil si metoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år) for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner hvis risikoen for unnfangelse eksisterer (Merk: Effekten av prøvebehandlingen på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; derfor må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke svært effektiv prevensjon, definert i E eller som fastsatt i nasjonale eller lokale retningslinjer). Svært effektiv prevensjon må brukes 30 dager før administrasjon av første prøvebehandling, så lenge prøvebehandlingen varer, og minst i 1 måned etter avsluttet prøvebehandling
• Pasienter er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser
• Pasienten har målbar sykdom, i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som >= 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse >= 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning ( MR)
• Vilje til å gjennomgå baselinebiopsi av metastatisk lesjon (gjentatt biopsi ved progresjon/eller slutten av studien er valgfritt)
• Vilje til å ta forskningsblod ved baseline og ved progresjon/slutt av studien
• Pasienten bør tidligere ha behandlet med en hvilken som helst PARP-hemmer og må ha vært i behandling i >= 4 måneder før sykdomsprogresjon
• I stand til å svelge og beholde orale medisiner og uten gastrointestinale (GI) sykdommer som vil forhindre absorpsjon av cediranib, olaparib eller AZD6738
• Ytterligere inklusjonskriterier for olaparib + cediranib. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (systolisk blodtrykk [SBP] =< 140 mmHg; diastolisk blodtrykk [DBP] =< 90 mmHg) på maksimalt 3 antihypertensive medisiner. Pasienter må ha et blodtrykk (BP) på =< 140/90 mmHg tatt i klinikken av en lege innen 2 uker før studiestart. Det anbefales på det sterkeste at pasienter som bruker tre antihypertensive medisiner følges av en kardiolog eller en primærlege for behandling av BP (blodtrykk) under studien
• Urinprotein kvantitativ verdi på =< 30 mg/dl i urinanalyse eller =< 1+ på peilepinne. (Hvis kriteriene ikke kan oppfylles, kan 24-timers urininnsamling gjøres for å beregne total proteinutskillelse. Hvis en 24 timers total proteinutskillelse i urinen er < 1000 mg, kan deltakeren inkluderes
• Tilstrekkelig kontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon, uten symptomer på skjoldbruskdysfunksjon

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller RT (strålebehandling) innen 3 uker før start av studiemidlene eller vedvarende >= grad 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toksisitet (unntatt alopecia og grad 2 perifer nevropati) fra tidligere anti- kreftbehandling(er), eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere
• Pasienter mottok andre undersøkelsesmidler i løpet av de siste 4 ukene
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller tegn på symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom som angitt på computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) bør ekskluderes fra denne kliniske studien. Pasienter med kjente og behandlede hjernemetastaser er tillatt i denne studien hvis de oppfyller følgende kriterier: Lesjonene har forbedret seg eller holdt seg stabile radiografisk og klinisk i minst 6 uker etter fullført hjernebestråling eller stereotaktisk hjernestrålekirurgi og av steroider i minst 6 uker. uker. (For olaparib + AZD6738 arm 2; pasienter kan gå på steroider ikke mer enn 10 mg/dag hvis de starter 4 uker før oppstart av studiemedikamentet)
• Pasienter som tidligere har fått hemmer av VEGF-signalering
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cediranib eller olaparib eller AZD6738
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifiserte, med mindre de avsluttes innen utvaskingsperioden (2 uker for CYP3A4-hemmere og 4 uker for CYP3A4-induktorer). Dihydropyridin kalsiumkanalblokkere er tillatt for behandling av hypertensjon. I tillegg er pasienter innrullert i olaparib + AZD6738-armen, samtidig administrering av studiemedikament med substrater av OATP1B1 og Pgp (P-glykoprotein) hemmer eller induser forbudt
• Nåværende bruk av naturlige urteprodukter eller andre komplementære alternative medisiner (CAM) eller "folkemidler" bør avbrytes 7 dager før oppstart av studiemedikamenter
• Pasienter med samtidige eller tidligere invasive maligniteter i løpet av de siste 5 årene. Personer med behandlet begrenset stadium av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen er kvalifisert
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom ved høyoppløselig computertomografi (HRCT), pågående eller aktiv infeksjon, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2; venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] < 50 % som bestemt ved multi-gated akkvisisjon [MUGA] skanning eller ekkokardiogram [ECHO]) (kun for arm 1 olaparib + cediranib )
• Anamnese med hjerteinfarkt, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 6-12 måneder. Nåværende tilstand som krever samtidig bruk av legemidler eller biologiske legemidler med antiarytmisk eller proarytmisk potensial
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 3 år

• Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom eller vaskulær sykdom (abdominal aortaaneurisme (> 5 cm) eller aortadisseksjon). Hvis kjent historie med abdominal aortaaneurisme med >= 4 cm i diameter, må alle følgende kriterier være oppfylt:

  • En ultralyd (US) innen de siste 6 månedene vil være nødvendig for å dokumentere at den er =< 5 cm
  • Pasienten må være asymptomatisk fra aneurismen
• En større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av cediranib (perkutane/endobronkiale biopsier er tillatt). Pasienten må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon, og operasjonssåret bør ha grodd før behandlingsstart
• Pasienter har kanskje ikke aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamenter, bortsett fra hvis det var en midlertidig hendelse (forbedret innen < 24 timer [timer] med medisinsk behandling)
• Anamnese med hemoptyse eller betydelig blødning i løpet av den siste 1 måneden før innmelding
• Tilstedeværelse av kavitasjon av sentral pulmonal lesjon
• Intraabdominal abscess innen 3 måneder før påmelding. Pasient med historie med GI-perforasjon. Anamnese med abdominal fistel vil bli ansett som kvalifisert, hvis fistelen ble reparert kirurgisk, det ikke har vært tegn på fistel i minst 6 måneder før behandlingsstart, og pasienten anses å ha lav risiko for tilbakevendende fistel
• Pasienter har kanskje ikke nåværende avhengighet av intravenøs (IV) hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)
• Pasienter kan ha trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmargsbiopsi, hvis det er klinisk indisert
• Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, aktive blødningsdiateser, nyretransplantasjon eller aktiv infeksjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig
• Enhver tilstand som, etter den behandlende etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Tidligere eksponering for en AZD 6738 og cediranib
• Pasienter med ukontrollerte anfall

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Hvile-elektrokardiografi (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT-intervall av Fridericia (QTcF) forlengelse > 450 millisekunder eller pasienter med sekunder medfødt lang QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år)
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk)
• Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, for eksempel carotisstenose
• Pasienter med relativ hypotensjon (< 100/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon (>= 20 slag per minutt endring i puls inkludert blodtrykksfall på >= 20 mm Hg assosiert med svimmelhet, synkope og tåkesyn, fra liggende eller sittende å stå). Ukontrollert hypertensjon som krever klinisk intervensjon
• Ammende/ammende/gravide kvinner
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon
• Progredierte eller gjentok seg innen 1 måned etter fullført platinabasert kjemoterapi i metastatisk setting
• Ytterligere eksklusjonskriterier for olaparib + cediranib: Pasienter kan ikke ha tegn på koagulopati eller blødende diatese. Terapeutisk antikoagulasjon for tidligere tromboemboliske hendelser er tillatt. Den kliniske indikasjonen for terapeutisk antikoagulasjon må være tydelig dokumentert før påmelding og må diskuteres med hovedforsker (PI). Gitt økt risiko for alvorlig blødning fra cediranib, pasienter som bruker mer enn eller lik 2 antitrombotiske midler, inkludert men ikke begrenset til blodplatehemmende midler (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler [NSAID]s/aspirin, klopidogrel), heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), warfarin og en direkte trombinhemmer vil bli ekskludert
• Ytterligere eksklusjonskriterier for olaparib + AZD6738: En diagnose av ataksi telangiectasia
• Større operasjon innen 3 uker etter oppstart av studiebehandlingen, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon