Olaparib med Cediranib eller AZD6738 för behandling av avancerad eller metastaserad könsceller BRCA muterad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
• Avancerad/metastaserande HER2-negativ, BRCA-groddlinjepositiv bröstcancer. Östrogenreceptorpositiva (ER+) patienter måste ha utvecklats på en tidigare endokrin behandling eller anses vara olämpliga för någon Food and Drug Administration (FDA) godkända endokrina behandlingar för ER+ bröstcancer
• Hemoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dL (uppmätt inom 28 dagar [baslinjescreening] och 1 dag före start av cykel 1 dag 1 administrering av studiebehandling) utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna före administreringen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (mätt inom 28 dagar [baslinjescreening] och 1 dag före start av cykel 1 dag 1 administrering av studiebehandling) utan administrering av granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF) inom 28 dagar före administrering av studiebehandling
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (uppmätt inom 28 dagar [baslinjescreening] och 1 dag före start av cykel 1 dag 1 administrering av studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (mätt inom 28 dagar [baslinjescreening] och 1 dag före start av cykel 1 dag 1 administrering av studiebehandling)
• Aspartataminotransferas (ASAT)/alaninaminotransferas (ALT) =< 3,0 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de måste vara =< 5 x ULN (uppmätt inom 28 dagar [baslinjescreening] och 1 dag före initiering av cykel 1 dag 1 administrering av studiebehandling)
• Patienterna måste ha uppskattat kreatininclearance med hjälp av Cockcroft-Gaults kreatininclearance-ekvation på >= 51 ml/min och ett slumpmässigt eller 24 timmars urinproteinkreatinin (UPC) förhållande =< 1 (mätt inom 28 dagar [baslinjescreening] och 1 dag före start av cykel 1 dag 1 administrering av studiebehandling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd >= 16 veckor

• Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling på cykel 1 dag 1 och under studien för fertila kvinnor

  • Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausala i anamnesen: >= 60 år gamla och ingen mens på >= 1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER tidigare bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid inträde i studien och använda högeffektiv preventivmetod (det vill säga metoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år) för både manliga och kvinnliga försökspersoner om risken för befruktning existerar (Notera: Effekterna av försöksbehandlingen på det växande mänskliga fostret är okända; därför måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel, definierad i E eller enligt nationella eller lokala riktlinjer). Mycket effektiv preventivmetod måste användas 30 dagar före administrering av den första försöksbehandlingen, under hela försöksbehandlingen och minst 1 månad efter avslutad försöksbehandling
• Patienterna är villiga och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar
• Patienten har mätbar sjukdom, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1. Minst en lesion, inte tidigare bestrålad, som kan mätas exakt vid baslinjen som >= 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel >= 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi ( MRI)
• Vilja att genomgå baslinjebiopsi av metastaserande lesion (upprepad biopsi vid fortskridande/eller slutet av studien är valfritt)
• Villighet att ta forskningsblod vid baslinjen och vid fortskridande/slut av studien
• Patienten ska tidigare ha behandlats med någon PARP-hämmare och måste ha varit på behandling i >= 4 månader innan sjukdomen fortskrider
• Kan svälja och behålla orala mediciner och utan gastrointestinala (GI) sjukdomar som skulle förhindra absorption av cediranib, olaparib eller AZD6738
• Ytterligare inklusionskriterier för olaparib + cediranib. Tillräckligt kontrollerat blodtryck (systoliskt blodtryck [SBP] =< 140 mmHg; diastoliskt blodtryck [DBP] =< 90 mmHg) på maximalt 3 antihypertensiva läkemedel. Patienterna måste ha ett blodtryck (BP) på =< 140/90 mmHg taget i kliniken av en läkare inom 2 veckor innan studien påbörjas. Det rekommenderas starkt att patienter som tar tre blodtryckssänkande läkemedel följs av en kardiolog eller en primärvårdsläkare för hantering av BP (blodtryck) under studien
• Urinprotein kvantitativt värde på =< 30 mg/dl vid urinanalys eller =< 1+ på oljesticka. (Om kriterierna inte kan uppfyllas, kan 24-timmars urinuppsamling göras för att beräkna den totala proteinutsöndringen. Om en total proteinutsöndring under 24 timmar är < 1000 mg, kan deltagaren inkluderas
• Tillräckligt kontrollerad sköldkörtelfunktion, utan symtom på sköldkörteldysfunktion

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi eller RT (strålbehandling) inom 3 veckor före start av studiemedlen eller kvarstående >= grad 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicitet (förutom alopeci och grad 2 perifer neuropati) från tidigare anti- cancerbehandling(er), eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare
• Patienterna har fått andra prövningsmedel under de senaste 4 veckorna
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser, ryggmärgskompression eller tecken på symtomatiska hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom som noterats vid datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) ska uteslutas från denna kliniska prövning. Patienter med kända och behandlade hjärnmetastaser är tillåtna i denna studie om de uppfyller följande kriterier: Lesionerna har förbättrats eller förblivit stabila röntgenologiskt och kliniskt i minst 6 veckor efter avslutad hjärnbestrålning eller stereotaktisk hjärnradiokirurgi och av steroider i minst 6 veckor. Veckor. (För olaparib + AZD6738 arm 2; patienter kan vara på steroider inte mer än 10 mg/dag om de påbörjas 4 veckor före påbörjandet av studieläkemedlet)
• Patienter som tidigare fått hämmare av VEGF-signalering
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cediranib eller olaparib eller AZD6738
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade, såvida de inte avbryts inom tvättperioden (2 veckor för CYP3A4-hämmare och 4 veckor för CYP3A4-inducerare). Dihydropyridin-kalciumkanalblockerare är tillåtna för behandling av hypertoni. Dessutom är patienter inskrivna i olaparib + AZD6738-armen, samtidig administrering av studieläkemedlet med substrat av OATP1B1 och Pgp (P-glykoprotein) hämmare eller inducerare förbjuden
• Nuvarande användning av naturliga växtbaserade produkter eller andra kompletterande alternativa läkemedel (CAM) eller "folkläkemedel" bör avbrytas 7 dagar före påbörjandet av studieläkemedel
• Patienter med samtidiga eller tidigare invasiva maligniteter under de senaste 5 åren. Försökspersoner med behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer i begränsat stadium i huden eller karcinom in situ i bröstet eller livmoderhalsen är berättigade
• Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom vid högupplöst datortomografi (HRCT), pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association grad >= 2; vänsterkammars ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %, bestämt genom multi-gated acquisition [MUGA] scan eller ekokardiogram [ECHO]) (Endast för arm 1 olaparib + cediranib )
• Anamnes på hjärtinfarkt, stroke eller övergående ischemisk attack inom 6-12 månader. Nuvarande tillstånd som kräver samtidig användning av läkemedel eller biologiska läkemedel med antiarytmisk eller proarytmisk potential
• Historik med hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati inom 3 år

• Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom eller kärlsjukdom (abdominalt aortaaneurysm (> 5 cm) eller aortadissektion). Om känd historia av abdominalt aortaaneurysm med >= 4 cm i diameter, måste alla följande kriterier uppfyllas:

  • Ett ultraljud (US) inom de senaste 6 månaderna kommer att krävas för att dokumentera att det är =< 5 cm
  • Patienten måste vara asymtomatisk från aneurysmen
• Ett större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före start av cediranib (perkutana/endobronkiala biopsier är tillåtna). Patienten måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation och operationssåret ska ha läkt innan behandlingen påbörjas
• Patienter kanske inte har aktuella tecken och/eller symtom på tarmobstruktion inom 3 månader innan studieläkemedel påbörjades, förutom om det var en tillfällig incident (förbättrade inom < 24 timmar [timmar] med medicinsk behandling)
• Historik av hemoptys eller någon betydande blödning under den senaste månaden före inskrivningen
• Förekomst av kavitation av central pulmonell lesion
• Intraabdominal abscess inom 3 månader före inskrivningen. Patient med anamnes på GI-perforation. Historik med bukfistel kommer att anses vara berättigad, om fisteln reparerades kirurgiskt, det inte har funnits några tecken på fistel under minst 6 månader före behandlingsstart och patienten bedöms ha låg risk för återkommande fistel
• Patienter kanske inte för närvarande är beroende av intravenös (IV) hydrering eller total parenteral nutrition (TPN)
• Patienter kan ha egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmärgsbiopsi, om det är kliniskt indicerat
• Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, aktiva blödningsdiateser, njurtransplantation eller aktiv infektion inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte
• Varje tillstånd som enligt den behandlande utredaren skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen
• Tidigare exponering för en AZD 6738 och cediranib
• Patienter med okontrollerade anfall

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Viloelektrokardiografi (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, korrigerat QT-intervall av Fridericia (QTcF) förlängning > 450, millisekund eller patienter med en sekund medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria av oförklarad plötslig död under 40 år)
  • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock)
• Patienter som löper risk att drabbas av hjärnperfusionsproblem, t.ex. karotisstenos
• Patienter med relativ hypotoni (< 100/60 mm Hg) eller kliniskt relevant ortostatisk hypotoni (>= 20 slag per minut förändring i puls inklusive ett blodtrycksfall på >= 20 mm Hg i samband med yrsel, synkope och dimsyn, från liggande eller sittande att stå). Okontrollerad hypertoni som kräver klinisk intervention
• Amning/ammande/gravida kvinnor
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation
• Fortskridit eller återkommit inom 1 månad efter avslutad platinabaserad kemoterapi i metastaserande miljö
• Ytterligare uteslutningskriterier för olaparib + cediranib: Patienter kanske inte har tecken på koagulopati eller blödningsdiates. Terapeutisk antikoagulering för tidigare tromboemboliska händelser är tillåten. Den kliniska indikationen för terapeutisk antikoagulering måste vara tydligt dokumenterad före inskrivning och måste diskuteras med huvudprövare (PI). Med tanke på den ökade risken för allvarlig blödning från cediranib, patienter som är på mer än eller lika med 2 antitrombotiska medel, inklusive men inte begränsat till trombocythämmande medel (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID]s/aspirin, klopidogrel), heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH), warfarin och en direkt trombinhämmare kommer att uteslutas
• Ytterligare uteslutningskriterier för olaparib + AZD6738: En diagnos av ataxi telangiectasia
• En större operation inom 3 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation