Olaparib Cediranibin tai AZD6738:n kanssa pitkälle edenneen tai metastaattisen ituradan BRCA-mutaation rintasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
• Edistynyt/metastaattinen HER2-negatiivinen, BRCA- ituratapositiivinen rintasyöpä. Estrogeenireseptoripositiivisilla (ER+) potilailla on täytynyt olla edennyt aikaisemmassa endokriinisessä hoidossa tai heidän on pidetty sopimattomina mihinkään FDA:n hyväksymään ER+-rintasyövän endokriiniseen hoitoon.
• Hemoglobiini (Hgb) >= 10,0 g/dl (mitattu 28 päivän sisällä [perusseulonta] ja 1 päivä ennen syklin aloittamista 1 päivä 1 tutkimushoidon anto) ilman verensiirtoa viimeisten 28 päivän aikana ennen antoa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (mitattu 28 päivän sisällä [perusseulonta] ja 1 päivä ennen syklin aloittamista 1 päivä 1 tutkimushoidon anto) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GCSF) 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon antamista
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l (mitattu 28 päivän sisällä [perusseulonta] ja 1 päivä ennen syklin alkua 1 päivä 1 tutkimushoidon antaminen)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (mitattu 28 päivän sisällä [perusseulonta] ja 1 päivä ennen syklin alkua 1 päivä 1 tutkimushoidon antaminen)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3,0 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava = < 5 x ULN (mitattu 28 päivän sisällä [perusseulonta] ja 1 vrk ennen tutkimusta). syklin aloitus 1 päivä 1 tutkimushoidon antaminen)
• Potilaiden kreatiniinipuhdistuma on arvioitu käyttämällä Cockcroft-Gault-kreatiniinipuhdistumayhtälöä >= 51 ml/min ja satunnainen tai 24 tunnin virtsan proteiinikreatiniini (UPC) -suhde = < 1 (mitattu 28 päivän kuluessa [perusseulonta] ja 1 vuorokaudessa) ennen syklin aloittamista 1 päivä 1 tutkimushoidon antaminen)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Potilaiden elinajanodote on oltava >= 16 viikkoa

• Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa syklin 1 päivänä 1 ja tutkimuksen aikana hedelmällisessä iässä oleville naisille

  • Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (eli postmenopausaalisia historian perusteella: >= 60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut >= 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI aiemmat munanjohtimien sidokset, TAI aiemmin tehty molemminpuolinen silmänpoisto) tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa ja käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä (eli menetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa) sekä miehillä että naisilla, jos riski hedelmöitys on olemassa (Huomautus: Koehoidon vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; siksi hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä, joka on määritelty E:ssä tai kansallisissa tai paikallisissa ohjeissa määrätyllä tavalla). Erittäin tehokasta ehkäisyä on käytettävä 30 päivää ennen ensimmäistä koehoitoa, koehoidon ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan koehoidon lopettamisen jälkeen
• Potilaat ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset
• Potilaalla on mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteerien (RECIST) mukaan (v) 1.1. Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa >= 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on >= 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella ( MRI)
• Halukkuus suorittaa metastaattisen leesion biopsia (toista biopsia tutkimuksen edetessä/tai lopussa on valinnainen)
• Halukkuus tutkittavaan verikokeeseen lähtötilanteessa ja tutkimuksen edetessä/lopussa
• Potilasta on pitänyt olla aiemmin hoidettu millä tahansa PARP-estäjillä, ja hänen on täytynyt olla hoidossa yli 4 kuukautta ennen taudin etenemistä
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet ilman maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät sediranibin, olaparibin tai AZD6738:n imeytymisen
• Lisäkriteerit olaparibille + sediranibille. Riittävästi hallittu verenpaine (systolinen verenpaine [SBP] = < 140 mmHg; diastolinen verenpaine [DBP] = < 90 mmHg) enintään 3 verenpainelääkkeellä. Potilaiden verenpaineen (BP) on oltava =< 140/90 mmHg, lääkärin on mitattava klinikalla 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista. On erittäin suositeltavaa, että kardiologi tai perusterveydenhuollon lääkäri seuraa BP:n (verenpaineen) hallintaa potilaita, jotka käyttävät kolmea verenpainelääkettä tutkimuksen aikana.
• Virtsan proteiinin kvantitatiivinen arvo =< 30 mg/dl virtsan analyysissä tai =< 1+ mittatikussa. (Jos kriteerit eivät täyty, 24 tunnin virtsankeruu voidaan tehdä proteiinin kokonaiserityksen laskemiseksi. Jos 24 tunnin kokonaisproteiinin erittyminen virtsaan on < 1000 mg, osallistuja voidaan ottaa mukaan
• Riittävästi hallittu kilpirauhasen toiminta, ei kilpirauhasen toimintahäiriön oireita

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai RT-hoitoa (sädehoitoa) 3 viikon aikana ennen tutkimuksen aloittamista tai jotka jatkuvat >= asteen 2 yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) (paitsi kaljuuntuminen ja asteen 2 perifeerinen neuropatia) aiemman anti- syöpähoito(t) tai ne, jotka eivät ole toipuneet yli 3 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittatapahtumista
• Potilaat ovat saaneet muita tutkimusaineita viimeisten 4 viikon aikana
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, selkäytimen kompressiota tai näyttöä oireellisista aivometastaaseista tai leptomeningeaalisesta sairaudesta, kuten tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) on havaittu, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta. Potilas, jolla on tunnettuja ja hoidettuja aivojen etäpesäkkeitä, on sallittu tässä tutkimuksessa, jos hän täyttää seuraavat kriteerit: Leesiot ovat parantuneet tai pysyneet vakaina radiografisesti ja kliinisesti vähintään 6 viikon ajan aivosäteilytyksen tai stereotaktisen aivojen radiokirurgian päättymisen jälkeen ja ilman steroideja vähintään 6 vuoden ajan. viikkoa. (Olaparibi + AZD6738, haara 2; potilaat voivat käyttää steroideja enintään 10 mg/vrk, jos hoito aloitetaan 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista)
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin VEGF-signaloinnin estäjä
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin sediranibi tai olaparibi tai AZD6738
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia, elleivät he keskeytä hoitoa poistumisjakson aikana (2 viikkoa CYP3A4:n estäjien ja 4 viikkoa CYP3A4:n indusoijien osalta). Dihydropyridiinikalsiumkanavasalpaajat ovat sallittuja verenpainetaudin hoidossa. Lisäksi olaparibi + AZD6738 -haaraan otetuilla potilailla tutkimuslääkkeen anto yhdessä OATP1B1:n ja Pgp:n (P-glykoproteiini) estäjän tai indusoijan kanssa on kielletty.
• Luonnollisten kasviperäisten tuotteiden tai muiden täydentävien vaihtoehtoisten lääkkeiden (CAM) tai "kansanhoitojen" nykyinen käyttö tulee lopettaa 7 päivää ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
• Potilaat, joilla on samanaikainen tai aikaisempi invasiivinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana. Potilaat, joilla on hoidettu rajoitetun vaiheen ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä tai rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ, ovat kelvollisia
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT), meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka >= 2; vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella [MUGA] tai kaikukardiogrammi [ECHO]) (vain käsivarren 1 olaparibi + sediranibi) )
• Aiemmin sydäninfarkti, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6-12 kuukauden sisällä. Nykyinen tila, joka edellyttää sellaisten lääkkeiden tai biologisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä, joilla on anti-arytminen tai pro-arytminen potentiaali
• Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia kolmen vuoden sisällä

• Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus tai verisuonisairaus (vatsa-aortan aneurysma (> 5 cm) tai aortan dissektio). Jos tiedossa on vatsa-aortan aneurysma, jonka halkaisija on >= 4 cm, kaikkien seuraavien kriteerien on täytyttävä:

  • Viimeisten 6 kuukauden aikana suoritettu ultraääni (US) vaaditaan dokumentoimaan, että se on < 5 cm
  • Potilaan tulee olla oireeton aneurysmasta
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen cediranibin käytön aloittamista (perkutaaniset/endobronkiaaliset biopsiat ovat sallittuja). Potilaan on oltava toipunut kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista, ja leikkaushaavan tulee olla parantunut ennen hoidon aloittamista
• Potilailla ei välttämättä ole tämänhetkisiä merkkejä ja/tai oireita suolen tukkeutumisesta 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista, paitsi jos se oli tilapäinen tapaus (parantunut < 24 tunnin [tunnin] kuluessa lääketieteellisellä hoidolla)
• Anamneesi hemoptysis tai mikä tahansa merkittävä verenvuoto viimeisen 1 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista
• Keskeisen keuhkovaurion kavitaatio
• Vatsansisäinen absessi 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Potilas, jolla on ollut GI-perforaatio. Aiempi vatsan fistula katsotaan kelpoiseksi, jos fisteli on korjattu kirurgisesti, fistelistä ei ole ollut merkkejä vähintään 6 kuukauteen ennen hoidon aloittamista ja potilaalla katsotaan olevan alhainen uusiutuvien fisteli
• Potilaat eivät välttämättä ole riippuvaisia ​​suonensisäisestä (IV) nesteytyksestä tai täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta (TPN)
• Potilailla saattaa olla myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS) tai akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) viittaavia piirteitä perifeerisen veren näytteessä tai luuydinbiopsiassa, jos se on kliinisesti aiheellista
• Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, aktiivisesta verenvuotodiateesista, munuaisensiirrosta tai aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita
• Mikä tahansa tila, joka hoitavan tutkijan mielestä häiritsee tutkimustuotteen arviointia tai tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Aiempi altistuminen AZD 6738:lle ja sediranibille
• Potilaat, joilla on hallitsematon kohtaus

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Lepoelektrokardiografia (EKG), joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Friderician (QTcF) korjattu QT-ajan piteneminen > 450 millisekuntia tai potilasta synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaat)
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos)
• Potilaat, joilla on aivojen perfuusioongelmien, kuten kaulavaltimon ahtauma, riski
• Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (< 100/60 mm Hg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio (>= 20 lyöntiä minuutissa pulssin muutos mukaan lukien verenpaineen lasku >= 20 mm Hg, johon liittyy huimausta, pyörtymistä ja näön hämärtymistä) makuulla tai istumisesta seisomaan). Hallitsematon verenpainetauti, joka vaatii kliinistä hoitoa
• Imettävät/imettävät/raskaana olevat naiset
• Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto
• Etenee tai uusiutui 1 kuukauden sisällä platinapohjaisen kemoterapian päättymisestä metastaattisissa olosuhteissa
• Muut poissulkemiskriteerit olaparibia + sediranibia varten: Potilailla ei välttämättä ole merkkejä koagulopatiasta tai verenvuotodiateesista. Terapeuttinen antikoagulaatio aiempien tromboembolisten tapahtumien varalta on sallittu. Terapeuttisen antikoagulaation kliininen käyttöaihe on dokumentoitava selvästi ennen ilmoittautumista, ja siitä on keskusteltava päätutkijan (PI) kanssa. Koska sediranibin aiheuttama vakavan verenvuodon riski on lisääntynyt, potilaat, jotka käyttävät enemmän kuin kahta tromboottista ainetta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, verihiutaleiden vastaiset aineet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet [NSAID]:t/aspiriini, klopidogreeli), hepariini, pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH), varfariini ja suora trombiinin estäjä suljetaan pois
• Muut poissulkemiskriteerit olaparibille + AZD6738: Ataksia-telangiectasia diagnoosi
• Suuri leikkaus 3 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista