奥拉帕尼联合西地尼布或 AZD6738 治疗晚期或转移性胚系 BRCA 突变乳腺癌

纳入标准：

• 在任何研究特定程序之前提供知情同意
• 晚期/转移性 HER2 阴性、BRCA 种系阳性乳腺癌。 雌激素受体阳性 (ER+) 患者必须在先前的内分泌治疗中取得进展，或被认为不适合任何食品和药物管理局 (FDA) 批准的 ER+ 乳腺癌内分泌治疗
• 血红蛋白 (Hgb) >= 10.0 g/dL（在 28 天内 [基线筛选] 和开始第 1 周期第 1 天研究治疗前 1 天测量）且在过去 28 天内未输血
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（在 28 天内 [基线筛选] 和第 1 周期第 1 天研究治疗开始前 1 天测量）且未给予粒细胞集落刺激因子 (GCSF)研究治疗药物给药前 28 天内
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（在 28 天内 [基线筛选] 和第 1 周期第 1 天研究治疗开始前 1 天测量）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（在 28 天内 [基线筛选] 和第 1 周期第 1 天研究治疗开始前 1 天测量）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) / 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 3.0 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须 =< 5 x ULN（在 [基线筛查] 28 天内和筛查前 1 天内测量开始第 1 周期第 1 天给予研究治疗药物）
• 患者必须使用 Cockcroft-Gault 肌酐清除率方程估计肌酐清除率 >= 51 mL/min，并且随机或 24 小时尿蛋白肌酐 (UPC) 比率 =< 1（在 28 天内 [基线筛选] 和 1 天内测量在第 1 周期第 1 天给予研究治疗药物之前）
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
• 患者的预期寿命必须 >= 16 周

• 研究治疗后 28 天内尿液或血清妊娠试验呈阴性，并在治疗前第 1 周期第 1 天和研究期间对有生育能力的女性进行确认

  • 女性受试者必须具有非生育潜力（即绝经后病史：>=60 岁且无月经>=1 年且无其他医学原因；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或双侧卵巢切除术史）或必须在研究开始时进行阴性血清妊娠试验并且对男性和女性受试者使用高效避孕措施（即每年失败率低于 1% 的方法）如果存在以下风险存在受孕（注意：试验治疗对发育中的人类胎儿的影响未知；因此，有生育能力的女性和男性必须同意使用 E 中定义的或国家或地方指南中规定的高效避孕措施）。 必须在首次试验治疗给药前 30 天、试验治疗期间以及停止试验治疗后至少 1 个月内使用高效避孕药
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v) 1.1，患者患有可测量的疾病。 至少有一个病灶，之前没有照射过，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像（核磁共振）
• 愿意接受转移性病变的基线活检（在进展/或研究结束时重复活检是可选的）
• 愿意在基线和研究进展/研究结束时抽取研究血液
• 患者之前应接受过任何 PARP 抑制剂治疗，并且在疾病进展前必须继续接受治疗 >= 4 个月
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有会妨碍西地尼布、奥拉帕尼或 AZD6738 吸收的胃肠道 (GI) 疾病
• 奥拉帕尼 + 西地尼布的额外纳入标准。 使用最多 3 种抗高血压药物充分控制血压（收缩压 [SBP] =< 140 mmHg；舒张压 [DBP] = < 90 mmHg）。 患者的血压 (BP) 必须在开始研究前 2 周内由医疗专业人员在诊所环境中测量 =< 140/90 mmHg。 强烈建议服用三种抗高血压药物的患者在研究期间由心脏病专家或初级保健医生进行随访以管理 BP（血压）
• 尿液分析中的尿蛋白定量值 =< 30 mg/dl 或试纸上 =< 1+。 （如达不到标准，可收集24小时尿液计算总蛋白排泄量。 如果 24 小时总尿蛋白排泄量 < 1000 毫克，则可能包括参与者
• 充分控制甲状腺功能，无甲状腺功能障碍症状

排除标准：

• 在研究药物开始前 3 周内接受过化疗或 RT（放射治疗）或持续 >= 2 级不良事件通用术语标准（CTCAE）毒性（脱发和 2 级周围神经病变除外）的患者癌症治疗，或因 3 周前服用药物而未从不良事件中恢复的患者
• 患者在过去 4 周内接受过任何其他研究药物
• 患有未经治疗的脑转移、脊髓受压或计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描显示有症状性脑转移或软脑膜疾病证据的患者应排除在该临床试验之外。 如果患者满足以下标准，则允许患有已知和已治疗脑转移的患者参加本研究： 在完成脑照射或立体定向脑放射外科手术并停用类固醇至少 6 周后，病变在放射学和临床上得到改善或保持稳定至少 6 周周。 （对于奥拉帕尼 + AZD6738 第 2 组；如果在研究药物开始前 4 周开始，患者可以使用不超过 10 mg/天的类固醇）
• 既往接受过 VEGF 信号转导抑制剂治疗的患者
• 归因于与西地尼布或奥拉帕尼或 AZD6738 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者不符合资格，除非在清除期内停止（CYP3A4 抑制剂 2 周，CYP3A4 诱导剂 4 周）。 二氢吡啶类钙通道阻滞剂被允许用于治疗高血压。 此外，在 olaparib + AZD6738 组中入组的患者，禁止将研究药物与 OATP1B1 和 Pgp（P-糖蛋白）抑制剂或诱导剂的底物共同给药
• 目前使用的天然草药产品或其他补充替代药物 (CAM) 或“民间疗法”应在研究药物开始前 7 天停止
• 在过去 5 年内伴发或既往患有侵袭性恶性肿瘤的患者。 接受过治疗的局限期基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或乳腺癌或宫颈原位癌的受试者符合条件
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示的广泛间质性双侧肺病、持续或活动性感染，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级 >= 2；左心室射血分数 [LVEF] < 50%，由多门采集 [MUGA] 扫描或超声心动图 [ECHO] 确定）（仅适用于第 1 组奥拉帕尼 + 西地尼布)
• 6-12个月内有心肌梗塞、中风或短暂性脑缺血发作史。 当前情况需要同时使用具有抗心律失常或促心律失常潜力的药物或生物制剂
• 3年内有高血压危象或高血压脑病史

• 有临床意义的外周血管疾病或血管疾病（腹主动脉瘤（> 5 cm）或主动脉夹层）。 如果已知有直径 >= 4 cm 的腹主动脉瘤病史，则必须满足以下所有标准：

  • 需要在过去 6 个月内进行超声检查（美国）以证明它 =< 5 cm
  • 患者必须无动脉瘤症状
• 在开始西地尼布（允许经皮/支气管内活检）前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤。 患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来，并且手术伤口应该在开始治疗之前已经愈合
• 患者在开始研究药物前 3 个月内可能没有肠梗阻的当前体征和/或症状，除非是暂时性事件（在 < 24 小时 [hrs] 内通过医疗管理得到改善）
• 入组前最后 1 个月内有咯血史或任何明显出血
• 存在中央肺部病变空洞
• 入组前 3 个月内腹腔内脓肿。 有胃肠道穿孔病史的患者。 腹瘘病史将被视为符合条件，如果瘘管通过手术修复，在开始治疗前至少 6 个月没有瘘管的证据，并且患者被认为复发性瘘管的风险较低
• 患者目前可能不依赖于静脉内 (IV) 水化或全胃肠外营养 (TPN)
• 如果有临床指征，患者的外周血涂片或骨髓活检可能具有提示骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 的特征
• 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性出血素质、肾移植或活动性感染的证据，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。 不需要筛查慢性病
• 治疗研究者认为会干扰研究产品的评估或受试者安全性或研究结果的解释的任何情况
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收
• 之前接触过 AZD 6738 和西地尼布
• 癫痫发作不受控制的患者

• 任何以下心脏标准：

  • 静息心电图 (ECG) 显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、通过 Fridericia (QTcF) 延长 > 450 毫秒的校正 QT 间期，或患者先天性长 QT 综合征或 40 岁以下不明原因猝死家族史）
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
• 有脑灌注问题风险的患者，例如颈动脉狭窄
• 相对低血压 (< 100/60 mm Hg) 或临床相关直立性低血压（>= 20 次/分钟脉搏变化，包括血压下降 >= 20 mm Hg 并伴有头晕、晕厥和视力模糊的患者，来自躺下或坐着站着）。 未控制的高血压需要临床干预
• 母乳喂养/哺乳期/孕妇
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植
• 在转移性环境中完成铂类化疗后 1 个月内进展或复发
• 奥拉帕尼 + 西地尼布的额外排除标准：患者可能没有凝血病或出血素质的证据。 允许对既往血栓栓塞事件进行治疗性抗凝。 治疗性抗凝的临床指征必须在入组前明确记录，并且必须与主要研究者 (PI) 讨论。 考虑到西地尼布严重出血的风险增加，服用超过或等于 2 种抗血栓药物的患者，包括但不限于抗血小板药物（非甾体抗炎药 [NSAID]s/阿司匹林、氯吡格雷），肝素、低分子肝素 (LMWH)、华法林和直接凝血酶抑制剂将被排除在外
• 奥拉帕尼 + AZD6738 的额外排除标准：共济失调毛细血管扩张症的诊断
• 在开始研究治疗后 3 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来