Olaparib con Cediranib o AZD6738 per il trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico con mutazione BRCA della linea germinale

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Carcinoma mammario avanzato/metastatico HER2 negativo, BRCA germinale positivo. I pazienti positivi al recettore degli estrogeni (ER+) devono essere progrediti con una precedente terapia endocrina o sono considerati inappropriati per qualsiasi terapia endocrina approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il carcinoma mammario ER+
• Emoglobina (Hgb) >= 10,0 g/dL (misurata entro 28 giorni [screening basale] e 1 giorno prima dell'inizio della somministrazione del ciclo 1 giorno 1 del trattamento in studio) senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni prima della somministrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (misurata entro 28 giorni [screening basale] e 1 giorno prima dell'inizio della somministrazione del ciclo 1 giorno 1 del trattamento in studio) senza somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (misurata entro 28 giorni [screening basale] e 1 giorno prima dell'inizio del ciclo 1 giorno 1 di somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (misurato entro 28 giorni [screening basale] e 1 giorno prima dell'inizio del ciclo 1 giorno 1 di somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 3,0 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere =< 5 x ULN (misurate entro 28 giorni [screening basale] e 1 giorno prima inizio del ciclo 1 giorno 1 somministrazione del trattamento in studio)
• I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione della clearance della creatinina di Cockcroft-Gault di >= 51 mL/min, e un rapporto casuale o delle 24 ore di proteina creatinina nelle urine (UPC) =< 1 (misurato entro 28 giorni [screening basale] e 1 giorno prima dell'inizio del ciclo 1 giorno 1 somministrazione del trattamento in studio)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 16 settimane

• Test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1 del ciclo 1 e durante lo studio per le potenziali donne fertili

  • I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, in post-menopausa per anamnesi: >= 60 anni e senza mestruazioni per >= 1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio e utilizzare una contraccezione altamente efficace (ovvero metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se il rischio di il concepimento esiste (Nota: gli effetti del trattamento di prova sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace, definita in E o come stipulato nelle linee guida nazionali o locali). La contraccezione altamente efficace deve essere utilizzata 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento di prova, per la durata del trattamento di prova e almeno per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento di prova
• - I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati
• Il paziente ha una malattia misurabile, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come >= 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto >= 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica ( risonanza magnetica)
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia al basale della lesione metastatica (la ripetizione della biopsia alla progressione/o alla fine dello studio è facoltativa)
• Disponibilità a sottoporsi a prelievo di sangue per la ricerca al basale e alla progressione/fine dello studio
• Il paziente deve essere stato precedentemente trattato con qualsiasi inibitore di PARP e deve essere rimasto in trattamento per >= 4 mesi prima della progressione della malattia
• In grado di deglutire e trattenere farmaci orali e senza malattie gastrointestinali (GI) che precluderebbero l'assorbimento di cediranib, olaparib o AZD6738
• Ulteriori criteri di inclusione per olaparib + cediranib. Pressione arteriosa adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica [SBP] =<140 mmHg; pressione arteriosa diastolica [DBP] =<90 mmHg) con un massimo di 3 farmaci antipertensivi. I pazienti devono avere una pressione sanguigna (BP) di =<140/90 mmHg misurata in ambito clinico da un medico professionista entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio. Si raccomanda vivamente che i pazienti che assumono tre farmaci antipertensivi siano seguiti da un cardiologo o da un medico di base per la gestione della pressione arteriosa durante lo studio
• Valore quantitativo delle proteine ​​urinarie di =< 30 mg/dl nell'analisi delle urine o =< 1+ su dipstick. (Se i criteri non possono essere soddisfatti, è possibile effettuare la raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare l'escrezione proteica totale. Se un'escrezione proteica urinaria totale di 24 ore è <1000 mg, il partecipante può essere incluso
• Funzione tiroidea adeguatamente controllata, senza sintomi di disfunzione tiroidea

Criteri di esclusione:

• Pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia o RT (radioterapia) nelle 3 settimane precedenti l'inizio degli agenti dello studio o che persistevano >= grado 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) tossicità (eccetto alopecia e neuropatia periferica di grado 2) da precedenti anti- trattamenti contro il cancro o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima
• I pazienti hanno ricevuto altri agenti sperimentali nelle ultime 4 settimane
• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate, compressione del midollo spinale o evidenza di metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea, come rilevato dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (MRI), devono essere esclusi da questo studio clinico. I pazienti con metastasi cerebrali note e trattate sono ammessi in questo studio se soddisfano i seguenti criteri: Le lesioni sono migliorate o sono rimaste stabili radiograficamente e clinicamente per almeno 6 settimane dopo il completamento dell'irradiazione cerebrale o della radiochirurgia cerebrale stereotassica e senza steroidi per almeno 6 settimane. (Per olaparib + AZD6738 Braccio 2; i pazienti possono assumere steroidi non superiori a 10 mg/die se iniziati 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio)
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente inibitore della segnalazione VEGF
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cediranib o olaparib o AZD6738
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei, a meno che non interrompano entro il periodo di sospensione (2 settimane per gli inibitori del CYP3A4 e 4 settimane per gli induttori del CYP3A4). I bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici sono consentiti per la gestione dell'ipertensione. Inoltre, ai pazienti arruolati nel braccio olaparib + AZD6738, è vietata la co-somministrazione del farmaco in studio con substrati di OATP1B1 e inibitore o induttore della Pgp (glicoproteina P)
• L'uso corrente di prodotti erboristici naturali o altri farmaci alternativi complementari (CAM) o "rimedi popolari" deve essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Pazienti con neoplasie invasive concomitanti o precedenti negli ultimi 5 anni. Sono ammissibili i soggetti con carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle in stadio limitato trattato o carcinoma in situ della mammella o della cervice
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT), infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2; frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] < 50% come determinato mediante scansione di acquisizione multi-gate [MUGA] o ecocardiogramma [ECHO]) (Solo per il braccio 1 olaparib + cediranib )
• Storia di infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6-12 mesi. Condizione attuale che richiede l'uso concomitante di farmaci o farmaci biologici con potenziale antiaritmico o proaritmico
• Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva entro 3 anni

• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa o malattia vascolare (aneurisma dell'aorta addominale (> 5 cm) o dissezione aortica). Se è nota una storia di aneurisma dell'aorta addominale con diametro >= 4 cm, devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Sarà richiesta un'ecografia (US) negli ultimi 6 mesi per documentare che è =<5 cm
  • Il paziente deve essere asintomatico a causa dell'aneurisma
• Una procedura chirurgica importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio di cediranib (sono consentite biopsie percutanee/endobronchiali). Il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante e la ferita chirurgica deve essere guarita prima di iniziare il trattamento
• I pazienti potrebbero non presentare segni e/o sintomi attuali di ostruzione intestinale nei 3 mesi precedenti l'inizio dei farmaci oggetto dello studio, tranne se si è trattato di un incidente temporaneo (migliorato entro <24 ore [ore] con la gestione medica)
• Storia di emottisi o sanguinamento significativo nell'ultimo mese 1 prima dell'arruolamento
• Presenza di cavitazione della lesione polmonare centrale
• Ascesso intra-addominale nei 3 mesi precedenti l'arruolamento. Paziente con anamnesi di perforazione gastrointestinale. La storia della fistola addominale sarà considerata ammissibile, se la fistola è stata riparata chirurgicamente, non vi è stata evidenza di fistola per almeno 6 mesi prima dell'inizio del trattamento e il paziente è considerato a basso rischio di fistola ricorrente
• I pazienti potrebbero non avere una dipendenza attuale dall'idratazione endovenosa (IV) o dalla nutrizione parenterale totale (TPN)
• I pazienti possono presentare caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) allo striscio di sangue periferico o alla biopsia del midollo osseo, se clinicamente indicato
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, diatesi emorragica attiva, trapianto renale o infezione attiva, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o con l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Precedente esposizione a un AZD 6738 e cediranib
• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Elettrocardiografia a riposo (ECG) indicante condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, intervallo QT corretto mediante prolungamento di Fridericia (QTcF) > 450 millisecondi o pazienti con sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età)
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
• Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad esempio stenosi carotidea
• Pazienti con ipotensione relativa (< 100/60 mm Hg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante (variazione del polso >= 20 battiti al minuto inclusa una caduta della pressione arteriosa >= 20 mm Hg associata a vertigini, sincope e visione offuscata, da da sdraiato o da seduto a in piedi). Ipertensione incontrollata che richiede un intervento clinico
• Donne che allattano/in allattamento/incinte
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale
• Progressione o recidiva entro 1 mese dal completamento della chemioterapia a base di platino in ambito metastatico
• Ulteriori criteri di esclusione per olaparib + cediranib: i pazienti possono non avere evidenza di coagulopatia o diatesi emorragica. È consentita la terapia anticoagulante per precedenti eventi tromboembolici. L'indicazione clinica per l'anticoagulazione terapeutica deve essere chiaramente documentata prima dell'arruolamento e deve essere discussa con il ricercatore principale (PI). Dato l'aumentato rischio di emorragia grave da cediranib, i pazienti che assumono più o uguale a 2 agenti antitrombotici, inclusi ma non limitati a agenti antiaggreganti piastrinici (farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]/aspirina, clopidogrel), saranno esclusi eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), warfarin e un inibitore diretto della trombina
• Ulteriori criteri di esclusione per olaparib + AZD6738: una diagnosi di atassia teleangectasia
• Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante