Olaparib z cediranibem lub AZD6738 w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi z mutacją germinalną BRCA

Kryteria przyjęcia:

• Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
• Zaawansowany/przerzutowy HER2-ujemny, BRCA-dodatni rak piersi. Pacjenci z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+) muszą mieć progresję podczas wcześniejszej terapii hormonalnej lub są uznawani za nieodpowiednich do jakiejkolwiek terapii hormonalnej zatwierdzonej przez Food and Drug Administration (FDA) dla raka piersi ER+
• Hemoglobina (Hgb) >= 10,0 g/dl (zmierzona w ciągu 28 dni [wyjściowe badanie przesiewowe] i 1 dzień przed rozpoczęciem cyklu 1. dnia 1. podawania badanego leku) bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni przed podaniem
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (zmierzona w ciągu 28 dni [wyjściowe badanie przesiewowe] i 1 dzień przed rozpoczęciem cyklu 1. dnia 1. podania badanego leku) bez podawania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCSF) w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (zmierzona w ciągu 28 dni [wyjściowe badanie przesiewowe] i 1 dzień przed rozpoczęciem cyklu 1. dnia 1. podania badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (zmierzona w ciągu 28 dni [wyjściowe badanie przesiewowe] i 1 dzień przed rozpoczęciem cyklu 1. dnia podania badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 3,0 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą one wynosić =< 5 x GGN (mierzone w ciągu 28 dni [badanie wyjściowe] i 1 dzień przed rozpoczęcie cyklu 1 dzień 1 podanie badanego leku)
• Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta na klirens kreatyniny >= 51 ml/min oraz losowy lub 24-godzinny stosunek białka do kreatyniny (UPC) w moczu = < 1 (mierzony w ciągu 28 dni [wyjściowe badanie przesiewowe] i 1 dnia przed rozpoczęciem cyklu 1 dzień 1 podania badanego leku)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi być >= 16 tygodni

• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w 1.

  • Kobiety muszą być w wieku pomenopauzalnym: >= 60 lat i nie miesiączkować przez >= 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie) lub muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania i stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (tj. poczęcie istnieje (Uwaga: wpływ leczenia próbnego na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; dlatego kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, określonej w E lub zgodnie z krajowymi lub lokalnymi wytycznymi). Wysoce skuteczną antykoncepcję należy stosować 30 dni przed pierwszym podaniem leku próbnego, przez cały czas trwania leczenia próbnego i co najmniej przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia próbnego
• Pacjenci chcą i są w stanie przestrzegać protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań
• Pacjent ma mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1. Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako >= 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś >= 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego ( rezonans magnetyczny)
• Gotowość do poddania się podstawowej biopsji zmiany przerzutowej (powtórna biopsja w przypadku progresji/lub zakończenia badania jest opcjonalna)
• Chęć pobrania krwi badawczej na początku badania i w trakcie jego trwania/koniec badania
• Pacjent powinien być wcześniej leczony jakimkolwiek inhibitorem PARP i musi pozostać w leczeniu przez >= 4 miesiące przed progresją choroby
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych oraz bez chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiałyby wchłanianie cediranibu, olaparybu lub AZD6738
• Dodatkowe kryteria włączenia dla olaparybu + cediranibu. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] = < 140 mmHg; rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] = < 90 mmHg) na maksymalnie 3 lekach przeciwnadciśnieniowych. Pacjenci muszą mieć ciśnienie krwi (BP) =< 140/90 mmHg zmierzone w warunkach klinicznych przez personel medyczny w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania. Stanowczo zaleca się, aby pacjenci przyjmujący trzy leki przeciwnadciśnieniowe byli obserwowani przez kardiologa lub lekarza podstawowej opieki zdrowotnej w celu kontrolowania BP (ciśnienia krwi) podczas badania
• Wartość ilościowa białka w moczu =< 30 mg/dl w badaniu moczu lub =< 1+ na wskaźniku paskowym. (Jeśli nie można spełnić kryteriów, można wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu w celu obliczenia całkowitego wydalania białka. Jeśli całkowite wydalanie białka z moczem w ciągu 24 godzin wynosi < 1000 mg, uczestnik może zostać włączony
• Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub RT (radioterapię) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami lub utrzymującą się >= 2. stopnia toksyczności Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej 2. leczenia raka lub tych, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej
• Pacjenci otrzymywali jakiekolwiek inne badane środki w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego lub oznakami objawowych przerzutów do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych stwierdzonymi w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego. Pacjenci ze stwierdzonymi i leczonymi przerzutami do mózgu są dopuszczeni do tego badania, jeśli spełniają następujące kryteria: Zmiany uległy poprawie lub pozostały stabilne radiologicznie i klinicznie przez co najmniej 6 tygodni po zakończeniu napromieniania mózgu lub stereotaktycznej radiochirurgii mózgu i odstawienia steroidów przez co najmniej 6 tygodnie. (Dla olaparybu + AZD6738 ramię 2; pacjenci mogą przyjmować sterydy w dawce nie większej niż 10 mg/dobę, jeśli rozpoczęto je 4 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku)
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor sygnalizacji VEGF
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cediranibu lub olaparybu lub AZD6738
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się, chyba że zaprzestaną przyjmowania w okresie wymywania (2 tygodnie w przypadku inhibitorów CYP3A4 i 4 tygodnie w przypadku induktorów CYP3A4). Dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są dozwolone w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Ponadto, u pacjentów włączonych do grupy olaparyb + AZD6738 jednoczesne podawanie badanego leku z substratami inhibitora lub induktora OATP1B1 i Pgp (glikoproteiny P) jest zabronione
• Bieżące stosowanie naturalnych produktów ziołowych lub innych uzupełniających leków alternatywnych (CAM) lub „środków ludowych” należy przerwać na 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanych leków
• Pacjenci ze współistniejącymi lub wcześniejszymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 5 lat. Osoby z leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry w ograniczonym stadium lub rakiem in situ piersi lub szyjki macicy kwalifikują się
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi rozległa śródmiąższowa obustronna choroba płuc stwierdzona tomografią komputerową wysokiej rozdzielczości (HRCT), trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień według New York Heart Association >= 2; frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] < 50% określona na podstawie wielobramkowej akwizycji [MUGA] lub echokardiogramu [ECHO]) (tylko dla ramienia 1. olaparyb + cediranib )
• Historia zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6-12 miesięcy. Obecny stan wymagający jednoczesnego stosowania leków lub leków biologicznych o potencjale antyarytmicznym lub proarytmicznym
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 3 lat

• Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych lub choroba naczyń (tętniak aorty brzusznej (> 5 cm) lub rozwarstwienie aorty). W przypadku znanego w wywiadzie tętniaka aorty brzusznej o średnicy >= 4 cm muszą być spełnione wszystkie poniższe kryteria:

  • Konieczne będzie wykonanie USG (USG) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, aby udokumentować, że wynosi ono =< 5 cm
  • Pacjent musi być bezobjawowy z powodu tętniaka
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia cediranibem (dozwolone są biopsje przezskórne/wewnątrzoskrzelowe). Przed rozpoczęciem leczenia pacjent musiał wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji, a rana chirurgiczna powinna się zagoić
• Pacjenci mogą nie mieć aktualnych oznak i/lub objawów niedrożności jelit w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku, chyba że był to incydent tymczasowy (poprawa w ciągu < 24 godzin [godz.] dzięki leczeniu)
• Historia krwioplucia lub jakiegokolwiek istotnego krwawienia w ciągu ostatniego miesiąca przed włączeniem
• Obecność kawitacji centralnej zmiany płucnej
• Ropień w jamie brzusznej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem. Pacjent z historią perforacji przewodu pokarmowego. Historia przetoki brzusznej zostanie uznana za kwalifikującą się, jeśli przetoka została naprawiona chirurgicznie, nie było śladów przetoki przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, a ryzyko nawrotu przetoki jest niskie
• Pacjenci mogą nie być obecnie uzależnieni od nawodnienia dożylnego (IV) lub całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN)
• Pacjenci mogą mieć cechy sugerujące zespół mielodysplastyczny (MDS) lub ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej lub biopsji szpiku kostnego, jeśli istnieją wskazania kliniczne
• Według oceny badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, czynna skaza krwotoczna, przeszczep nerki lub czynne zakażenie, w tym każdy pacjent z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zapaleniem wątroby typu C i ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
• Każdy stan, który w opinii prowadzącego badanie mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Wcześniejsza ekspozycja na AZD 6738 i cediranib
• Pacjenci z niekontrolowanymi drgawkami

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Spoczynkowy zapis elektrokardiograficzny (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT według metody Fridericia (QTcF) > 450 milisekund lub pacjenci z wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniony nagły zgon w rodzinie w wieku poniżej 40 lat)
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia)
• Pacjenci zagrożeni zaburzeniami perfuzji mózgu, np. zwężeniem tętnicy szyjnej
• Pacjenci z niedociśnieniem względnym (< 100/60 mm Hg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym (zmiana tętna o >= 20 uderzeń na minutę, w tym spadek ciśnienia krwi o >= 20 mm Hg z towarzyszącymi zawrotami głowy, omdleniami i niewyraźnym widzeniem, od leżenia lub siedzenia do stania). Niekontrolowane nadciśnienie wymagające interwencji klinicznej
• Kobiety karmiące piersią/karmiące piersią/w ciąży
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej
• Progresja lub nawrót w ciągu 1 miesiąca od zakończenia chemioterapii opartej na platynie w przypadku przerzutów
• Dodatkowe kryteria wykluczenia dla olaparybu + cediranibu: Pacjenci mogą nie mieć dowodów na koagulopatię lub skazę krwotoczną. Dozwolona jest terapeutyczna antykoagulacja w przypadku wcześniejszych incydentów zakrzepowo-zatorowych. Kliniczne wskazanie do terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego musi być wyraźnie udokumentowane przed włączeniem do badania i musi zostać omówione z głównym badaczem (PI). Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko poważnego krwawienia spowodowane cedyranibem, pacjenci przyjmujący co najmniej 2 leki przeciwzakrzepowe, w tym między innymi leki przeciwpłytkowe (niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]/aspiryna, klopidogrel), heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), warfaryna i bezpośredni inhibitor trombiny zostaną wykluczone
• Dodatkowe kryteria wykluczenia dla olaparybu + AZD6738: Rozpoznanie ataksji teleangiektazji
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego