Olaparib con cediranib o AZD6738 para el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico con mutación germinal BRCA

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Cáncer de mama avanzado/metastásico HER2 negativo, BRCA germinal positivo. Los pacientes con receptor de estrógeno positivo (ER+) deben haber progresado con una terapia endocrina previa o se consideran inapropiados para cualquier terapia endocrina aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el cáncer de mama ER+
• Hemoglobina (Hgb) >= 10,0 g/dL (medida dentro de los 28 días [detección inicial] y 1 día antes del inicio del ciclo 1 día 1 administración del tratamiento del estudio) sin transfusión de sangre en los últimos 28 días antes de la administración
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (medido dentro de los 28 días [detección inicial] y 1 día antes del inicio del ciclo 1 día 1 administración del tratamiento del estudio) sin administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (medido dentro de los 28 días [detección inicial] y 1 día antes del inicio del ciclo 1 día 1 administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (medido dentro de los 28 días [detección inicial] y 1 día antes del inicio del ciclo 1 día 1 administración del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3,0 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser =< 5 x ULN (medido dentro de los 28 días [detección inicial] y 1 día antes de inicio del ciclo 1 día 1 administración del tratamiento del estudio)
• Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada utilizando la ecuación de depuración de creatinina de Cockcroft-Gault de >= 51 ml/min, y una proporción de proteína creatinina (UPC) en orina aleatoria o de 24 horas =< 1 (medida dentro de los 28 días [detección inicial] y 1 día antes del inicio de la administración del día 1 del ciclo 1 del tratamiento del estudio)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida >= 16 semanas

• Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento en el día 1 del ciclo 1 y durante el estudio para mujeres en edad fértil

  • Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: >= 60 años y sin menstruación durante >= 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ooforectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio y estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, métodos con una tasa de falla de menos del 1% por año) para sujetos masculinos y femeninos si el riesgo de existe concepción (Nota: se desconocen los efectos del tratamiento de prueba en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo, definido en E o según lo estipulado en las pautas nacionales o locales). Se debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo 30 días antes de la primera administración del tratamiento de prueba, durante la duración del tratamiento de prueba y al menos durante 1 mes después de suspender el tratamiento de prueba.
• Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• El paciente tiene una enfermedad medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como >= 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto >= 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética ( resonancia magnética)
• Voluntad de someterse a una biopsia inicial de la lesión metastásica (la repetición de la biopsia en la progresión o al final del estudio es opcional)
• Voluntad de tener extracción de sangre de investigación al inicio y al final del estudio
• El paciente debe haber sido tratado previamente con cualquier inhibidor de PARP y debe haber permanecido en tratamiento durante >= 4 meses antes de la progresión de la enfermedad.
• Capaz de tragar y retener medicamentos orales y sin enfermedades gastrointestinales (GI) que impidan la absorción de cediranib, olaparib o AZD6738
• Criterios de inclusión adicionales para olaparib + cediranib. Presión arterial adecuadamente controlada (presión arterial sistólica [PAS] = < 140 mmHg; presión arterial diastólica [PAD] = < 90 mmHg) con un máximo de 3 medicamentos antihipertensivos. Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) de =< 140/90 mmHg tomada en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio. Se recomienda encarecidamente que los pacientes que toman tres medicamentos antihipertensivos sean seguidos por un cardiólogo o un médico de atención primaria para el control de la PA (presión arterial) durante el estudio.
• Valor cuantitativo de proteína en orina de =< 30 mg/dl en análisis de orina o =< 1+ en tira reactiva. (Si no se pueden cumplir los criterios, se puede realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular la excreción total de proteínas. Si la excreción total de proteínas en orina de 24 horas es < 1000 mg, el participante puede ser incluido
• Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o RT (radioterapia) dentro de las 3 semanas previas al inicio de los agentes del estudio o que persistan >= grado 2 Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) toxicidad (excepto alopecia y neuropatía periférica de grado 2) de anti- tratamientos contra el cáncer, o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes
• Los pacientes recibieron cualquier otro agente en investigación en las últimas 4 semanas
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o evidencia de metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea según se indica en la tomografía computarizada (TC) o en las imágenes por resonancia magnética (IRM) deben excluirse de este ensayo clínico. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas y tratadas pueden participar en este estudio si cumplen con los siguientes criterios: Las lesiones han mejorado o se han mantenido estables radiográficamente y clínicamente durante al menos 6 semanas después de completar la irradiación cerebral o la radiocirugía cerebral estereotáctica y sin esteroides durante al menos 6 semanas. semanas. (Para olaparib + AZD6738 Brazo 2; los pacientes pueden tomar esteroides no más de 10 mg/día si comenzaron 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio)
• Pacientes que han recibido un inhibidor previo de la señalización de VEGF
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cediranib u olaparib o AZD6738
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 no son elegibles, a menos que los interrumpan dentro del período de lavado (2 semanas para los inhibidores de CYP3A4 y 4 semanas para los inductores de CYP3A4). Los bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina están permitidos para el tratamiento de la hipertensión. Además, a los pacientes inscritos en el brazo de olaparib + AZD6738, se les prohíbe la administración conjunta del fármaco del estudio con sustratos de OATP1B1 y el inhibidor o inductor de Pgp (glucoproteína P).
• El uso actual de productos herbales naturales u otros medicamentos alternativos complementarios (CAM) o "remedios caseros" debe suspenderse 7 días antes del inicio de los medicamentos del estudio.
• Pacientes con neoplasias malignas invasivas concomitantes o previas en los últimos 5 años. Los sujetos con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio limitado tratado o carcinoma in situ de mama o cuello uterino son elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución (HRCT), infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la Asociación del Corazón de Nueva York >= 2; fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multigated [MUGA] o ecocardiograma [ECHO]) (Solo para el Brazo 1 olaparib + cediranib )
• Antecedentes de infarto de miocardio, ictus o accidente isquémico transitorio en los últimos 6-12 meses. Condición actual que requiere el uso concurrente de medicamentos o productos biológicos con potencial antiarrítmico o proarrítmico
• Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los últimos 3 años

• Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa o enfermedad vascular (aneurisma aórtico abdominal (> 5 cm) o disección aórtica). Si se conocen antecedentes de aneurisma aórtico abdominal con >= 4 cm de diámetro, se deben cumplir todos los siguientes criterios:

  • Se requerirá una ecografía (US) dentro de los últimos 6 meses para documentar que es =< 5 cm
  • El paciente debe estar asintomático por el aneurisma.
• Un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de cediranib (se permiten biopsias percutáneas/endobronquiales). El paciente debe haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor y la herida quirúrgica debe haberse curado antes de comenzar el tratamiento.
• Los pacientes pueden no tener signos y/o síntomas actuales de obstrucción intestinal dentro de los 3 meses anteriores al inicio de los medicamentos del estudio, excepto si fue un incidente temporal (mejoró dentro de < 24 horas [hrs] con tratamiento médico)
• Antecedentes de hemoptisis o cualquier sangrado significativo en el último mes antes de la inscripción
• Presencia de cavitación de lesión pulmonar central
• Absceso intraabdominal en los 3 meses anteriores a la inscripción. Paciente con antecedentes de perforación gastrointestinal. Los antecedentes de fístula abdominal se considerarán elegibles si la fístula se reparó quirúrgicamente, no ha habido evidencia de fístula durante al menos 6 meses antes de comenzar el tratamiento y se considera que el paciente tiene bajo riesgo de fístula recurrente.
• Es posible que los pacientes no tengan dependencia actual de hidratación intravenosa (IV) o nutrición parenteral total (TPN)
• Los pacientes pueden tener características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielógena aguda (AML) en frotis de sangre periférica o biopsia de médula ósea, si está clínicamente indicado
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, diátesis hemorrágica activa, trasplante renal o infección activa, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador tratante, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
• Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
• Exposición previa a un AZD 6738 y cediranib
• Pacientes con convulsiones no controladas

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Electrocardiografía (ECG) en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 450 milisegundos, o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 40 años)
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
• Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, por ejemplo, estenosis carotídea
• Pacientes con hipotensión relativa (< 100/60 mm Hg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante (cambio del pulso >= 20 latidos por minuto, incluida una caída de la presión arterial de >= 20 mm Hg asociada con mareos, síncope y visión borrosa, de acostado o sentado o de pie). Hipertensión no controlada que requiere intervención clínica.
• Mujeres lactantes/lactantes/embarazadas
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical
• Progresó o recidivó dentro de 1 mes después de completar la quimioterapia basada en platino en un entorno metastásico
• Criterios de exclusión adicionales para olaparib + cediranib: los pacientes pueden no tener evidencia de coagulopatía o diátesis hemorrágica. Se permite la anticoagulación terapéutica para eventos tromboembólicos previos. La indicación clínica para la anticoagulación terapéutica debe estar claramente documentada antes de la inscripción y debe discutirse con el investigador principal (PI). Dado el aumento del riesgo de hemorragia grave por cediranib, los pacientes que toman más de 2 agentes antitrombóticos, incluidos, entre otros, agentes antiplaquetarios (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE]/aspirina, clopidogrel), Se excluirán la heparina, la heparina de bajo peso molecular (HBPM), la warfarina y un inhibidor directo de la trombina.
• Criterios de exclusión adicionales para olaparib + AZD6738: diagnóstico de ataxia telangiectasia
• Cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor