Olaparib s Cediranibem nebo AZD6738 pro léčbu pokročilé nebo metastatické zárodečné linie BRCA mutovaného karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Pokročilá/metastazující HER2 negativní, BRCA zárodečná pozitivní rakovina prsu. U pacientek s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+) musí dojít k progresi předchozí endokrinní terapie nebo jsou považovány za nevhodné pro jakoukoli endokrinní terapii ER+ rakoviny prsu schválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)
• Hemoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dl (měřeno během 28 dnů [základní screening] a 1 den před zahájením cyklu 1 den 1 podání studijní léčby) bez krevní transfuze v posledních 28 dnech před podáním
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (měřeno během 28 dnů [základní screening] a 1 den před zahájením cyklu 1 den 1 podávání studijní léčby) bez podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (GCSF) během 28 dnů před podáním studijní léčby
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (měřeno během 28 dnů [základní screening] a 1 den před zahájením cyklu 1 den 1 podávání studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (měřeno během 28 dnů [základní screening] a 1 den před zahájením cyklu 1 den 1 podání studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN (měřeno během 28 dnů [základní screening] a 1 den před zahájení cyklu 1 den 1 podání studijní léčby)
• Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice clearance kreatininu >= 51 ml/min a náhodný nebo 24hodinový poměr proteinu kreatininu v moči (UPC) =< 1 (měřeno do 28 dnů [základní screening] a 1 den před zahájením cyklu 1 den 1 podání studijní léčby)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života >= 16 týdnů

• Negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studované léčby a potvrzený před léčbou v cyklu 1 den 1 a během studie u žen ve fertilním věku

  • Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: >= 60 let a bez menstruace po dobu >= 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze oboustranného podvázání vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní sérový těhotenský test při vstupu do studie a musí používat vysoce účinnou antikoncepci (tj. metody s mírou selhání menší než 1 % ročně) u mužů i žen, pokud existuje riziko početí existuje (Poznámka: Účinky zkušební léčby na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; proto ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce definované v E nebo jak je stanoveno v národních nebo místních směrnicích). Vysoce účinná antikoncepce musí být používána 30 dní před prvním podáním zkušební léčby, po dobu trvání zkušební léčby a alespoň 1 měsíc po ukončení zkušební léčby
• Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření
• Pacient má měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1. Alespoň jedna léze, předtím neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako >= 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu >= 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance ( MRI)
• Ochota podstoupit základní biopsii metastatické léze (opakovaná biopsie při progresi/nebo na konci studie je volitelná)
• Ochota provést výzkumný odběr krve na začátku a na progresi/na konci studie
• Pacient by měl být dříve léčen jakýmkoli inhibitorem PARP a musí zůstat na léčbě >= 4 měsíce před progresí onemocnění
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a bez gastrointestinálních (GI) onemocnění, které by bránily vstřebávání ceduranibu, olaparibu nebo AZD6738
• Další kritéria pro zařazení pro olaparib + cediranib. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak [SBP] =< 140 mmHg; diastolický krevní tlak [DBP] =< 90 mmHg) na maximálně 3 antihypertenzních lécích. Pacienti musí mít krevní tlak (TK) =< 140/90 mmHg naměřený na klinickém pracovišti lékařem během 2 týdnů před zahájením studie. Důrazně se doporučuje, aby pacienti, kteří užívají tři antihypertenzní léky, byli během studie sledováni kardiologem nebo lékařem primární péče kvůli léčbě BP (krevního tlaku).
• Kvantitativní hodnota proteinu v moči =< 30 mg/dl při analýze moči nebo =< 1+ na měrce. (Pokud kritéria nelze splnit, lze provést 24hodinový sběr moči pro výpočet celkového vylučování bílkovin. Pokud je celkové vylučování bílkovin močí za 24 hodin < 1000 mg, účastník může být zařazen
• Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo RT (radiační terapii) během 3 týdnů před zahájením léčby studovanými látkami nebo přetrvávající toxicitu >= Společná terminologická kritéria 2. stupně pro nežádoucí účinky (CTCAE) (kromě alopecie a periferní neuropatie 2. stupně) z předchozích anti- léčba(y) rakoviny nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 3 týdny
• Pacienti dostávali během posledních 4 týdnů jakékoli další zkoumané látky
• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami, kompresí míchy nebo prokázanými symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním, jak bylo zaznamenáno při skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), by měli být z této klinické studie vyloučeni. Pacient se známými a léčenými mozkovými metastázami je povolen v této studii, pokud splňují následující kritéria: Léze se zlepšily nebo zůstaly stabilní rentgenologicky a klinicky po dobu nejméně 6 týdnů po dokončení ozařování mozku nebo stereotaktické radiochirurgie mozku a bez steroidů po dobu nejméně 6 týdnů. (Pro olaparib + AZD6738 rameno 2; pacienti mohou užívat steroidy ne více než 10 mg/den, pokud se začnou 4 týdny před zahájením podávání studovaného léku)
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor signalizace VEGF
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cediranib nebo olaparib nebo AZD6738
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, jsou nezpůsobilí, pokud nepřeruší období během vymývacího období (2 týdny pro inhibitory CYP3A4 a 4 týdny pro induktory CYP3A4). Dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu hypertenze. Kromě toho je u pacientů zařazených do ramene olaparib + AZD6738 zakázáno současné podávání studovaného léku se substráty OATP1B1 a inhibitorem nebo induktorem Pgp (P-glykoprotein)
• Současné užívání přírodních rostlinných produktů nebo jiných doplňkových alternativních léků (CAM) nebo „lidových léků“ by mělo být přerušeno 7 dní před zahájením studie.
• Pacienti se souběžnými nebo předchozími invazivními malignitami během posledních 5 let. Subjekty s léčeným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ prsu nebo děložního čípku jsou způsobilé
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic při skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT), probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (Stupeň New York Heart Association >= 2; ejekční frakce levé komory [LVEF] < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s více hradlovým odběrem [MUGA] nebo echokardiogramem [ECHO]) (pouze pro rameno 1 olaparib + cediranib )
• Anamnéza infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6-12 měsíců. Současný stav vyžadující současné užívání léků nebo biologických látek s antiarytmickým nebo proarytmickým potenciálem
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 3 let

• Klinicky významné onemocnění periferních cév nebo cévní onemocnění (aneuryzma břišní aorty (> 5 cm) nebo disekce aorty). Pokud je známa anamnéza aneuryzmatu břišní aorty o průměru >= 4 cm, musí být splněna všechna následující kritéria:

  • Bude vyžadován ultrazvuk (US) za posledních 6 měsíců, aby se zdokumentovalo, že je =< 5 cm
  • Pacient musí být bez příznaků aneuryzmatu
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením léčby cediranibem (perkutánní/endobronchiální biopsie jsou povoleny). Pacient se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku a před zahájením léčby by se měla zahojit operační rána
• Pacienti nemusí mít současné známky a/nebo příznaky střevní obstrukce během 3 měsíců před zahájením studie s léky, s výjimkou případů, kdy šlo o dočasný incident (zlepší se během < 24 hodin [hod] s lékařskou kontrolou)
• Anamnéza hemoptýzy nebo jakéhokoli významného krvácení během posledního 1 měsíce před zařazením
• Přítomnost kavitace centrální plicní léze
• Intraabdominální absces během 3 měsíců před zařazením. Pacient s anamnézou perforace GI. Anamnéza abdominální píštěle bude považována za způsobilou, pokud byla píštěl chirurgicky opravena, nebyly zjištěny žádné známky píštěle po dobu nejméně 6 měsíců před zahájením léčby a má se za to, že pacient má nízké riziko opakování píštěle
• Pacienti nemusí být v současnosti závislí na intravenózní (IV) hydrataci nebo celkové parenterální výživě (TPN)
• Pacienti mohou mít rysy připomínající myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve nebo biopsii kostní dřeně, pokud je to klinicky indikováno
• Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, aktivní krvácivé diatézy, transplantace ledvin nebo aktivní infekce, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný
• Jakýkoli stav, který by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušoval hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
• Předchozí expozice AZD 6738 a cediranibu
• Pacienti s nekontrolovanými záchvaty

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Klidová elektrokardiografie (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, korigovaný QT interval prodloužením Fridericia (QTcF) > 450 milisekund nebo pacienti s vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí do 40 let věku)
  • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
• Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. stenóza karotidy
• Pacienti s relativní hypotenzí (< 100/60 mm Hg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí (>= 20 tepů za minutu změna pulsu včetně poklesu krevního tlaku o >= 20 mm Hg spojeného se závratí, synkopou a rozmazaným viděním, od vleže nebo vsedě až ve stoje). Nekontrolovaná hypertenze vyžadující klinickou intervenci
• Kojící/kojící/těhotné ženy
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve
• Progrese nebo recidivy během 1 měsíce po dokončení chemoterapie na bázi platiny u metastatického onemocnění
• Další vylučovací kritéria pro olaparib + cediranib: Pacienti nemusí mít známky koagulopatie nebo krvácivé diatézy. Terapeutická antikoagulace pro předchozí tromboembolické příhody je povolena. Klinická indikace terapeutické antikoagulace musí být před zařazením jasně zdokumentována a musí být projednána s hlavním zkoušejícím (PI). Vzhledem ke zvýšenému riziku závažného krvácení z cediranibu mohou pacienti, kteří užívají více než nebo rovna 2 antitrombotika, včetně, ale bez omezení, protidestičkových látek (nesteroidní protizánětlivé léky [NSAID]/aspirin, klopidogrel), heparin, nízkomolekulární heparin (LMWH), warfarin a přímý inhibitor trombinu budou vyloučeny
• Další vylučovací kritéria pro olaparib + AZD6738: Diagnóza ataxie telangiektázie
• Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku