진행성 또는 전이성 생식계열 BRCA 변이 유방암 치료를 위한 올라파립과 세디라닙 또는 AZD6738

포함 기준:

• 특정 연구 절차에 앞서 정보에 입각한 동의 제공
• 진행성/전이성 HER2 음성, BRCA 생식계열 양성 유방암. 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 환자는 이전 내분비 요법에서 진행되었거나 ER+ 유방암에 대한 식품의약국(FDA) 승인 내분비 요법에 부적절하다고 간주됩니다.
• 헤모글로빈(Hgb) >= 10.0 g/dL(연구 치료제의 1주기 1일 1 투여 시작 28일[기준선 스크리닝] 및 1일 전 측정), 투여 전 지난 28일 동안 수혈 없음
• 과립구 집락 자극 인자(GCSF) 투여 없이 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 10^9/L(28일[기준선 선별] 및 연구 치료제의 주기 1일 1 투여 시작 1일 전 측정) 연구 치료제 투여 전 28일 이내
• 혈소판 수 >= 100 x 10^9/L(28일[기준선 선별] 및 연구 치료제의 주기 1일 1 투여 시작 1일 전 측정)
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN)(28일[기준선 선별] 및 연구 치료제의 주기 1일 1 투여 시작 1일 전 측정)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) /알라닌 아미노전이효소(ALT) = < 3.0 x 제도적 정상 상한치 주기 1 시작 1일 1 연구 치료제 투여)
• 환자는 Cockcroft-Gault 크레아티닌 청소율 공식을 사용하여 추정한 크레아티닌 청소율 >= 51 mL/min 및 무작위 또는 24시간 소변 단백질 크레아티닌(UPC) 비율 =< 1(28일[기준선 스크리닝] 및 1일 이내에 측정됨)를 가져야 합니다. 연구 치료제의 주기 1일 1 투여 시작 전)
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1
• 환자는 기대 수명이 16주 이상이어야 합니다.

• 연구 치료 28일 이내의 음성 소변 또는 혈청 임신 검사 및 가임 여성에 대한 연구 기간 1일 1 및 연구 동안 치료 전 확인됨

  • 여성 피험자는 생식 가능성이 없어야 합니다(즉, 병력에 의한 폐경 후: >= 60세 및 대체 의학적 원인 없이 >= 1년 동안 월경 없음, 또는 자궁 절제술의 병력, 또는 양측 난관 결찰 병력, 또는 양측 난소절제술의 병력) 또는 연구 시작 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하며 다음 위험이 있는 경우 남성과 여성 피험자 모두에게 매우 효과적인 피임법(즉, 실패율이 연간 1% 미만인 방법)을 사용해야 합니다. (참고: 발달 중인 인간 태아에 대한 시험 치료의 효과는 알려지지 않았습니다. 따라서 가임 여성과 남성은 E에 정의되거나 국가 또는 지역 지침에 규정된 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.) 첫 번째 시험 치료 투여 30일 전부터 시험 치료 기간 동안, 시험 치료 중단 후 최소 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
• 환자는 치료, 예정된 방문 및 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
• 환자는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전(v) 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있습니다. 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상으로 기준선에서 가장 긴 직경이 >= 10mm(단축 >= 15mm여야 하는 림프절 제외)로 정확하게 측정될 수 있는 이전에 조사되지 않은 최소 하나의 병변( MRI)
• 전이성 병변의 기준선 생검을 받을 의향(연구 진행/종료 시 반복 생검은 선택 사항임)
• 기준선 및 연구 진행/종료 시 연구 채혈에 대한 의지
• 환자는 이전에 PARP 억제제로 치료를 받았어야 하며 질병 진행 전 4개월 이상 치료를 지속해야 합니다.
• 세디라닙, 올라파립 또는 AZD6738의 흡수를 방해하는 위장관(GI) 질환 없이 경구용 약물을 삼키고 유지할 수 있음
• 올라파립 + 세디라닙에 대한 추가 포함 기준. 최대 3가지 항고혈압제에 대해 적절하게 조절된 혈압(수축기 혈압[SBP] =< 140mmHg; 확장기 혈압[DBP] =< 90mmHg). 환자는 연구 시작 전 2주 이내에 의료 전문가가 클리닉 환경에서 측정한 혈압(BP)이 =< 140/90 mmHg여야 합니다. 3가지 항고혈압제를 복용하는 환자는 연구 중에 BP(혈압) 관리를 위해 심장 전문의 또는 일차 진료 의사를 따라갈 것을 강력히 권장합니다.
• 소변 검사에서 =< 30 mg/dl의 소변 단백질 정량 값 또는 딥스틱에서 =< 1+. (기준을 충족할 수 없는 경우 총 단백질 배설량을 계산하기 위해 24시간 소변 수집을 수행할 수 있습니다. 24시간 총 요단백 배설량이 < 1000mg인 경우 참가자가 포함될 수 있습니다.
• 갑상선 기능 장애의 증상 없이 적절하게 조절된 갑상선 기능

제외 기준:

• 연구 제제 시작 전 3주 이내에 화학 요법 또는 RT(방사선 요법)를 받았거나 이전 항-독성 물질로부터 >= 2등급 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 독성(탈모 및 2등급 말초 신경병증 제외)이 지속되는 환자 암 치료 또는 3주 이전에 투여된 약제로 인해 부작용이 회복되지 않은 자
• 환자는 지난 4주 이내에 다른 조사용 에이전트를 받았습니다.
• 치료되지 않은 뇌 전이, 척수 압박 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 스캔에서 나타난 증상이 있는 뇌 전이 또는 연수막 질환의 증거가 있는 환자는 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다. 다음 기준을 충족하는 경우 알려지고 치료된 뇌 전이가 있는 환자가 이 연구에서 허용됩니다: 병변이 뇌 방사선 조사 또는 정위 뇌 방사선 수술 완료 후 최소 6주 동안 방사선학적으로 그리고 임상적으로 안정하거나 개선되었으며 최소 6년 동안 스테로이드를 중단했습니다. 주. (올라파립 + AZD6738 Arm 2의 경우, 환자는 연구 약물 시작 4주 전에 시작한 경우 10mg/일 이하의 스테로이드를 사용할 수 있음)
• 이전에 VEGF 신호 억제제를 투여받은 환자
• cediranib 또는 olaparib 또는 AZD6738과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 받는 참여자는 휴약 기간(CYP3A4 억제제의 경우 2주, CYP3A4 유도제의 경우 4주) 내에 중단하지 않는 한 부적격합니다. Dihydropyridine 칼슘 채널 차단제는 고혈압 관리에 허용됩니다. 또한, 올라파립 + AZD6738 투여군에 등록된 환자, OATP1B1 및 Pgp(P-당단백) 억제제 또는 유도제의 기질과 연구 약물의 병용 투여가 금지됩니다.
• 천연 허브 제품 또는 기타 보완 대체 약물(CAM) 또는 "민간 요법"의 현재 사용은 연구 약물을 시작하기 7일 전에 중단해야 합니다.
• 지난 5년 이내에 수반되거나 이전에 침습성 악성 종양이 있는 환자. 피부의 제한기 기저 세포 또는 편평 세포 암종 또는 유방 또는 자궁경부의 상피내 암종 치료를 받은 피험자는 자격이 있습니다.
• 고해상 컴퓨터 단층 촬영(HRCT) 스캔에서 광범위한 간질성 양측성 폐 질환, 진행 중이거나 활동성 감염, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 병간 질환
• 치료가 필요한 울혈성 심부전(New York Heart Association 등급 >= 2, 다중 게이트 획득[MUGA] 스캔 또는 심초음파[ECHO]에 의해 결정된 좌심실 박출률[LVEF] < 50%)(1군 올라파립 + 세디라닙에만 해당) )
• 6-12개월 이내에 심근 경색, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력. 항부정맥 또는 부정맥 촉진 가능성이 있는 약물 또는 생물학적 제제의 동시 사용이 필요한 현재 상태
• 3년 이내의 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 병력

• 임상적으로 유의한 말초 혈관 질환 또는 혈관 질환(복부 대동맥류(> 5cm) 또는 대동맥 박리). 직경이 4cm 이상인 복부 대동맥류의 알려진 병력이 있는 경우 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

  • 지난 6개월 이내의 초음파(미국)는 =< 5cm임을 문서화해야 합니다.
  • 환자는 동맥류 증상이 없어야 합니다.
• cediranib 시작 전 28일 이내의 대수술, 개복 생검 또는 심각한 외상성 손상(경피/기관지 생검이 허용됨). 환자는 주요 수술의 영향에서 회복되어야 하며 수술 상처는 치료 시작 전에 치유되어야 합니다.
• 환자는 연구 약물을 시작하기 전 3개월 이내에 장 폐쇄의 현재 징후 및/또는 증상이 없을 수 있습니다.
• 등록 전 마지막 1개월 이내에 객혈 또는 중대한 출혈의 병력
• 중앙 폐 병변의 캐비테이션 존재
• 등록 전 3개월 이내의 복강 내 농양. 위장관 천공 병력이 있는 환자. 복강 누공의 병력은 누공이 외과적으로 복구되었고 치료 시작 전 최소 6개월 동안 누공의 증거가 없었고 환자가 누공 재발 위험이 낮은 것으로 간주되는 경우 적격한 것으로 간주됩니다.
• 환자는 현재 정맥(IV) 수화 또는 총 비경구 영양(TPN)에 대한 의존성이 없을 수 있습니다.
• 환자는 임상적으로 필요한 경우 말초 혈액 도말 또는 골수 생검에서 골수이형성 증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)을 암시하는 특징을 가질 수 있습니다.
• 조사관이 판단하는 바와 같이, B형 간염, C형 간염 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 걸린 것으로 알려진 모든 환자를 포함하여 심각하거나 통제되지 않는 전신 질환, 활동성 출혈 체질, 신장 이식 또는 활동성 감염의 모든 증거. 만성질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.
• 치료 조사자의 의견에 따라 조사 제품의 평가 또는 피험자 안전성 또는 연구 결과의 해석을 방해하는 모든 상태
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자
• AZD 6738 및 세디라닙에 대한 사전 노출
• 발작이 조절되지 않는 환자

• 다음 심장 기준 중 하나:

  • 조사자가 판단한 바와 같이 통제되지 않고 잠재적으로 가역적인 심장 상태를 나타내는 안정시 심전도(ECG) 선천성 긴 QT 증후군 또는 40세 미만의 원인 불명의 돌연사의 가족력)
  • 휴식 ECG의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상(예: 완전 좌각 차단, 3도 심장 차단)
• 뇌 관류 문제(예: 경동맥 협착증)의 위험이 있는 환자
• 상대 저혈압(< 100/60mmHg) 또는 임상적으로 관련된 기립성 저혈압(>= 20mmHg 이상의 혈압 강하를 포함하여 맥박이 분당 20회 이상 변화하는 환자) 눕거나 앉거나 서서). 임상 개입이 필요한 조절되지 않는 고혈압
• 수유부/수유부/임산부
• 이전 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식
• 전이성 환경에서 백금 기반 화학 요법을 완료한 후 1개월 이내에 진행 또는 재발
• 올라파립 + 세디라닙에 대한 추가 제외 기준: 환자는 응고병증 또는 출혈 체질의 증거가 없을 수 있습니다. 이전 혈전 색전증 사건에 대한 치료 항응고가 허용됩니다. 치료용 항응고제에 대한 임상 적응증은 등록 전에 명확하게 문서화되어야 하며 주임 시험자(PI)와 논의해야 합니다. 세디라닙으로 인한 심각한 출혈의 위험 증가를 고려할 때, 항혈소판제(비스테로이드성 항염증제[NSAID]s/아스피린, 클로피도그렐)를 포함하되 이에 국한되지 않는 2가지 이상의 항혈전제를 복용하는 환자는 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH), 와파린 및 직접적인 트롬빈 억제제는 제외됩니다.
• 올라파립 + AZD6738에 대한 추가 제외 기준: 모세혈관확장성 운동실조 진단
• 연구 치료 시작 후 3주 이내에 대수술을 받았고 환자는 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.