Olaparib met Cediranib of AZD6738 voor de behandeling van geavanceerde of gemetastaseerde kiembaan BRCA-gemuteerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• Gevorderde/gemetastaseerde HER2-negatieve, BRCA-kiemlijn-positieve borstkanker. Oestrogeenreceptorpositieve (ER+) patiënten moeten progressie hebben gemaakt met een eerdere endocriene therapie of worden als ongeschikt beschouwd voor door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde endocriene therapieën voor ER+ borstkanker
• Hemoglobine (Hgb) >= 10,0 g/dL (gemeten binnen 28 dagen [baseline screening] en 1 dag voorafgaand aan de start van cyclus 1 dag 1 toediening van onderzoeksbehandeling) zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de toediening
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (gemeten binnen 28 dagen [basislijnscreening] en 1 dag voorafgaand aan de start van cyclus 1 dag 1 toediening van onderzoeksbehandeling) zonder toediening van granulocytkoloniestimulerende factor (GCSF) binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (gemeten binnen 28 dagen [baseline screening] en 1 dag voorafgaand aan de start van cyclus 1 dag 1 toediening van onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (gemeten binnen 28 dagen [baseline screening] en 1 dag voorafgaand aan de start van cyclus 1 dag 1 toediening van studiebehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) /alanineaminotransferase (ALAT) =< 3,0 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze =< 5 x ULN moeten zijn (gemeten binnen 28 dagen [baseline screening] en 1 dag voorafgaand aan start van cyclus 1 dag 1 toediening van studiebehandeling)
• Patiënten moeten een creatinineklaring hebben die is geschat met behulp van de Cockcroft-Gault creatinineklaringsvergelijking van >= 51 ml/min, en een willekeurige of 24 uur urine eiwit creatinine (UPC) ratio =< 1 (gemeten binnen 28 dagen [baseline screening] en 1 dag vóór aanvang van cyclus 1 dag 1 toediening van studiebehandeling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Patiënten moeten een levensverwachting van >= 16 weken hebben

• Negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling en bevestigd voorafgaand aan behandeling op cyclus 1 dag 1 en tijdens de studie voor vruchtbare vrouwen

  • Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (d.w.z. postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: >= 60 jaar oud en geen menstruatie gedurende >= 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF geschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of een negatieve serumzwangerschapstest moeten hebben bij aanvang van het onderzoek en zeer effectieve anticonceptie gebruiken (d.w.z. methoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar) voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als het risico op conceptie bestaat (Opmerking: de effecten van de proefbehandeling op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie, gedefinieerd in E of zoals bepaald in nationale of lokale richtlijnen). Zeer effectieve anticonceptie moet worden gebruikt 30 dagen vóór toediening van de eerste proefbehandeling, voor de duur van de proefbehandeling en ten minste gedurende 1 maand na stopzetting van de proefbehandeling
• De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken
• Patiënt heeft meetbare ziekte, volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als >= 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as >= 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming ( MRI)
• Bereidheid om basisbiopsie van metastatische laesie te ondergaan (herhaalbiopsie bij progressie/of einde van de studie is optioneel)
• Bereidheid om onderzoeksbloed te laten afnemen bij aanvang en bij voortgang / einde van de studie
• De patiënt moet eerder zijn behandeld met een PARP-remmer en moet gedurende >= 4 maanden zijn behandeld voordat de ziekte verergert
• In staat om orale medicatie te slikken en vast te houden en zonder gastro-intestinale (GI) ziekten die de absorptie van cediranib, olaparib of AZD6738 zouden verhinderen
• Aanvullende inclusiecriteria voor olaparib + cediranib. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk [SBP] =< 140 mmHg; diastolische bloeddruk [DBP] =< 90 mmHg) op maximaal 3 antihypertensiva. Patiënten moeten een bloeddruk (BP) van =< 140/90 mmHg hebben die binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie in de kliniek door een medische professional is gemeten. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat patiënten die drie antihypertensiva gebruiken, worden gevolgd door een cardioloog of een huisarts voor het behandelen van BP (bloeddruk) tijdens het onderzoek
• Urine eiwit kwantitatieve waarde van =< 30 mg/dl in urineonderzoek of =< 1+ op peilstok. (Als niet aan de criteria kan worden voldaan, kan 24 uur per dag urine worden verzameld om de totale eiwituitscheiding te berekenen. Als de totale urinaire eiwituitscheiding over 24 uur < 1000 mg is, kan de deelnemer worden opgenomen
• Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie, zonder symptomen van schildklierdisfunctie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studie chemotherapie of RT (bestralingstherapie) hebben gehad, of aanhoudende >= graad 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-toxiciteit (behalve alopecia en graad 2 perifere neuropathie) van eerdere anti- kankerbehandeling(en), of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten hebben in de afgelopen 4 weken andere onderzoeksgeneesmiddelen gekregen
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg, of bewijs van symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte zoals opgemerkt op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scans moeten worden uitgesloten van deze klinische studie. Patiënt met bekende en behandelde hersenmetastasen wordt toegelaten tot dit onderzoek als ze aan de volgende criteria voldoen: De laesies zijn radiografisch en klinisch verbeterd of stabiel gebleven gedurende ten minste 6 weken na voltooiing van hersenbestraling of stereotactische hersenbestraling en zonder steroïden gedurende ten minste 6 weken. weken. (Voor olaparib + AZD6738 Arm 2; patiënten mogen niet meer dan 10 mg/dag steroïden gebruiken als ze 4 weken vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart)
• Patiënten die eerder een remmer van VEGF-signalering hebben gekregen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cediranib of olaparib of AZD6738
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking, tenzij ze stoppen binnen de wash-outperiode (2 weken voor CYP3A4-remmers en 4 weken voor CYP3A4-inductoren). Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie. Bovendien is gelijktijdige toediening van het onderzoeksgeneesmiddel met substraten van OATP1B1 en Pgp (P-glycoproteïne)-remmer of -inductor verboden bij patiënten die deelnamen aan de olaparib + AZD6738-arm.
• Huidig ​​gebruik van natuurlijke kruidenproducten of andere complementaire alternatieve medicijnen (CAM) of "folkremedies" moet 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiegeneesmiddelen worden stopgezet
• Patiënten met gelijktijdige of eerdere invasieve maligniteiten in de afgelopen 5 jaar. Personen met behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid in een beperkt stadium of carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals komen in aanmerking
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association-graad >= 2; linkerventrikel-ejectiefractie [LVEF] < 50% zoals bepaald door middel van multi-gated acquisitie [MUGA]-scan of echocardiogram [ECHO]) (Alleen voor arm 1 olaparib + cediranib )
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6-12 maanden. Huidige aandoening die gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen met anti-aritmisch of pro-aritmisch potentieel vereist
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 3 jaar

• Klinisch significante perifere vasculaire ziekte of vasculaire ziekte (abdominaal aorta-aneurysma (> 5 cm) of aortadissectie). Als een aneurysma van de aorta in de buik met een diameter van >= 4 cm bekend is, moet aan alle volgende criteria worden voldaan:

  • Een echografie (VS) in de afgelopen 6 maanden is vereist om te documenteren dat het = < 5 cm is
  • Patiënt moet asymptomatisch zijn van het aneurysma
• Een grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten met cediranib (percutane/endobronchiale biopsieën zijn toegestaan). De patiënt moet hersteld zijn van de effecten van een grote operatie en de operatiewond moet genezen zijn voordat met de behandeling wordt begonnen
• Patiënten mogen geen actuele tekenen en/of symptomen van darmobstructie hebben binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten van de studiegeneesmiddelen, behalve als het een tijdelijk incident was (verbeterd binnen <24 uur [uur] met medische behandeling)
• Geschiedenis van bloedspuwing of een significante bloeding in de laatste 1 maand voorafgaand aan inschrijving
• Aanwezigheid van cavitatie van centrale longlaesie
• Intra-abdominaal abces binnen de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving. Patiënt met een voorgeschiedenis van GI-perforatie. Voorgeschiedenis van abdominale fistel komt in aanmerking als de fistel chirurgisch is gerepareerd, er gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling geen bewijs is geweest van een fistel en de patiënt wordt geacht een laag risico op terugkerende fistel te hebben
• Patiënten zijn momenteel mogelijk niet afhankelijk van intraveneuze (IV) hydratatie of totale parenterale voeding (TPV)
• Patiënten kunnen kenmerken hebben die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myelogene leukemie (AML) op een uitstrijkje van perifeer bloed of een beenmergbiopsie, indien klinisch geïndiceerd
• Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, actieve bloedingsdiathesen, niertransplantatie of actieve infectie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist
• Elke aandoening die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren
• Eerdere blootstelling aan een AZD 6738 en cediranib
• Patiënten met ongecontroleerde aanvallen

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Elektrocardiografie (ECG) in rust die ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) verlenging > 450 milliseconde, of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar)
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
• Patiënten die risico lopen op problemen met de doorbloeding van de hersenen, bijvoorbeeld carotisstenose
• Patiënten met relatieve hypotensie (< 100/60 mm Hg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie (>= 20 slagen per minuut verandering in pols waaronder een daling van de bloeddruk van >= 20 mm Hg geassocieerd met duizeligheid, syncope en wazig zien, van liggend of zittend tot staand). Ongecontroleerde hypertensie die klinische interventie vereist
• Borstvoeding/zogende/zwangere vrouwen
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie
• Gevorderd op of teruggekeerd binnen 1 maand na het voltooien van op platina gebaseerde chemotherapie in een gemetastaseerde setting
• Aanvullende uitsluitingscriteria voor olaparib + cediranib: Patiënten hebben mogelijk geen bewijs van coagulopathie of bloedingsdiathese. Therapeutische antistolling voor eerdere trombo-embolische voorvallen is toegestaan. De klinische indicatie voor therapeutische antistolling moet voorafgaand aan inschrijving duidelijk worden gedocumenteerd en moet worden besproken met de hoofdonderzoeker (PI). Gezien het verhoogde risico op ernstige bloedingen door cediranib, kunnen patiënten die meer dan of gelijk zijn aan 2 antitrombotische middelen, inclusief maar niet beperkt tot bloedplaatjesaggregatieremmers (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAID]s/aspirine, clopidogrel), heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), warfarine en een directe trombineremmer worden uitgesloten
• Aanvullende uitsluitingscriteria voor olaparib + AZD6738: een diagnose van ataxie telangiëctasie
• Grote operatie binnen 3 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie