Olaparib avec cédiranib ou AZD6738 pour le traitement du cancer du sein muté BRCA germinal avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
• Cancer du sein avancé/métastatique HER2 négatif, BRCA germinal positif. Les patientes positives aux récepteurs des œstrogènes (ER+) doivent avoir progressé avec une hormonothérapie antérieure ou sont considérées comme inappropriées pour toute hormonothérapie approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) pour le cancer du sein ER+
• Hémoglobine (Hb) > 10,0 g/dL (mesurée dans les 28 jours [dépistage initial] et 1 jour avant le début du cycle 1 jour 1 d'administration du traitement à l'étude) sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours précédant l'administration
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 10^9/L (mesuré dans les 28 jours [dépistage initial] et 1 jour avant le début du cycle 1 jour 1 d'administration du traitement à l'étude) sans administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude
• Numération plaquettaire > 100 x 10^9/L (mesurée dans les 28 jours [dépistage initial] et 1 jour avant le début du cycle 1, jour 1, administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (mesurée dans les 28 jours [dépistage initial] et 1 jour avant le début du cycle 1, jour 1, administration du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être = < 5 x LSN (mesurées dans les 28 jours [dépistage initial] et 1 jour avant initiation du cycle 1 jour 1 administration du traitement à l'étude)
• Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de clairance de la créatinine de Cockcroft-Gault >= 51 mL/min, et un ratio de créatinine protéique urinaire (UPC) aléatoire ou sur 24 heures = < 1 (mesuré dans les 28 jours [dépistage initial] et 1 jour avant le début du cycle 1 jour 1 administration du traitement à l'étude)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Les patients doivent avoir une espérance de vie >= 16 semaines

• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1 du cycle 1 et pendant l'étude pour les femmes susceptibles de procréer

  • Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : >= 60 ans et pas de règles depuis >= 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doivent avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude et utiliser une contraception très efficace (c'est-à-dire des méthodes avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an) pour les sujets masculins et féminins si le risque de conception existe (Remarque : les effets du traitement d'essai sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace, définie en E ou comme stipulé dans les directives nationales ou locales). Une contraception hautement efficace doit être utilisée 30 jours avant l'administration du premier traitement d'essai, pendant toute la durée du traitement d'essai et au moins pendant 1 mois après l'arrêt du traitement d'essai
• Les patients sont disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés
• Le patient a une maladie mesurable, selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme >= 10 mm dans le diamètre le plus long (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court >= 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique ( IRM)
• Volonté de subir une biopsie de base de la lésion métastatique (répéter la biopsie à la progression / ou à la fin de l'étude est facultative)
• Volonté d'avoir une prise de sang de recherche au départ et à la progression / fin de l'étude
• Le patient doit avoir déjà été traité avec un inhibiteur de la PARP et doit être resté sous traitement pendant >= 4 mois avant la progression de la maladie
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et sans maladies gastro-intestinales (GI) qui empêcheraient l'absorption du cédiranib, de l'olaparib ou de l'AZD6738
• Critères d'inclusion supplémentaires pour olaparib + cédiranib. Tension artérielle adéquatement contrôlée (pression artérielle systolique [PAS] = < 140 mmHg ; pression artérielle diastolique [PAD] = < 90 mmHg) sur un maximum de 3 médicaments antihypertenseurs. Les patients doivent avoir une pression artérielle (TA) de =< 140/90 mmHg prise en clinique par un professionnel de la santé dans les 2 semaines précédant le début de l'étude. Il est fortement recommandé que les patients qui prennent trois médicaments antihypertenseurs soient suivis par un cardiologue ou un médecin de soins primaires pour la gestion de la TA (pression artérielle) pendant l'étude
• Valeur quantitative des protéines urinaires =< 30 mg/dl dans l'analyse d'urine ou =< 1+ sur la bandelette réactive. (Si les critères ne peuvent pas être remplis, une collecte d'urine sur 24 heures peut être effectuée pour calculer l'excrétion totale de protéines. Si une excrétion totale de protéines urinaires sur 24 heures est < 1000 mg, le participant peut être inclus
• Fonction thyroïdienne adéquatement contrôlée, sans symptômes de dysfonctionnement thyroïdien

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une RT (radiothérapie) dans les 3 semaines précédant le début des agents de l'étude ou ayant persisté une toxicité CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) de grade 2 (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2) suite à un traitement anti- traitement(s) contre le cancer, ou ceux qui ne se sont pas remis d'effets indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines plus tôt
• Les patients ont reçu tout autre agent expérimental au cours des 4 dernières semaines
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées, une compression de la moelle épinière ou des signes de métastases cérébrales symptomatiques ou de maladie leptoméningée, comme indiqué sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM), doivent être exclus de cet essai clinique. Les patients présentant des métastases cérébrales connues et traitées sont admis dans cette étude s'ils remplissent les critères suivants : les lésions se sont améliorées ou sont restées stables radiographiquement et cliniquement pendant au moins 6 semaines après la fin de l'irradiation cérébrale ou de la radiochirurgie cérébrale stéréotaxique et sans stéroïdes pendant au moins 6 mois. semaines. (Pour olaparib + AZD6738 Bras 2 ; les patients peuvent être sous stéroïdes pas plus de 10 mg/jour s'ils ont commencé 4 semaines avant le début du médicament à l'étude)
• Patients ayant déjà reçu un inhibiteur de la signalisation du VEGF
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cédiranib ou à l'olaparib ou à l'AZD6738
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles, à moins qu'ils n'arrêtent pendant la période de sevrage (2 semaines pour les inhibiteurs du CYP3A4 et 4 semaines pour les inducteurs du CYP3A4). Les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques sont autorisés pour la prise en charge de l'hypertension. De plus, chez les patients inclus dans le bras olaparib + AZD6738, la co-administration du médicament à l'étude avec des substrats de l'OATP1B1 et de l'inhibiteur ou de l'inducteur de la Pgp (P-glycoprotéine) est interdite
• L'utilisation actuelle de produits naturels à base de plantes ou d'autres médicaments alternatifs complémentaires (CAM) ou "remèdes populaires" doit être interrompue 7 jours avant le début des médicaments à l'étude
• Patients atteints de tumeurs malignes invasives concomitantes ou antérieures au cours des 5 dernières années. Les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau de stade limité traité ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus sont éligibles
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT), une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association >= 2 ; fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 50 %, déterminée par acquisition multi-fenêtres [MUGA] ou échocardiogramme [ECHO]) (Uniquement pour le bras 1 olaparib + cédiranib )
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 à 12 mois. État actuel nécessitant l'utilisation concomitante de médicaments ou de produits biologiques à potentiel anti-arythmique ou pro-arythmique
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 3 ans

• Maladie vasculaire périphérique ou maladie vasculaire cliniquement significative (anévrisme de l'aorte abdominale (> 5 cm) ou dissection aortique). En cas d'antécédent connu d'anévrisme de l'aorte abdominale de >= 4 cm de diamètre, tous les critères suivants doivent être remplis :

  • Une échographie (US) dans les 6 derniers mois sera nécessaire pour documenter qu'il est =< 5 cm
  • Le patient doit être asymptomatique de l'anévrisme
• Une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du cédiranib (les biopsies percutanées/endobronchiques sont autorisées). Le patient doit avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure et la plaie chirurgicale doit avoir guéri avant de commencer le traitement
• Les patients peuvent ne pas présenter de signes et/ou de symptômes actuels d'occlusion intestinale dans les 3 mois précédant le début des médicaments à l'étude, sauf s'il s'agissait d'un incident temporaire (amélioration dans les < 24 heures [heures] avec une prise en charge médicale)
• Antécédents d'hémoptysie ou de tout saignement important au cours du dernier mois précédant l'inscription
• Présence de cavitation de la lésion pulmonaire centrale
• Abcès intra-abdominal dans les 3 mois précédant l'inscription. Patient ayant des antécédents de perforation gastro-intestinale. Les antécédents de fistule abdominale seront considérés comme éligibles, si la fistule a été réparée chirurgicalement, il n'y a eu aucune preuve de fistule pendant au moins 6 mois avant le début du traitement, et le patient est considéré comme à faible risque de fistule récurrente
• Les patients peuvent ne pas avoir de dépendance actuelle à l'hydratation intraveineuse (IV) ou à la nutrition parentérale totale (TPN)
• Les patients peuvent présenter des caractéristiques évocatrices d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur un frottis sanguin périphérique ou une biopsie de la moelle osseuse, si cliniquement indiqué
• À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, de diathèses hémorragiques actives, de transplantation rénale ou d'infection active, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur traitant, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de l'innocuité du sujet ou des résultats de l'étude
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Exposition antérieure à un AZD 6738 et au cédiranib
• Patients avec crises incontrôlées

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Électrocardiographie (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT corrigé par allongement de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes, ou patients avec syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans)
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
• Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par exemple, sténose carotidienne
• Patients présentant une hypotension relative (< 100/60 mm Hg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente (modification du pouls >= 20 battements par minute, y compris une chute de la pression artérielle >= 20 mm Hg associée à des étourdissements, une syncope et une vision floue, de couché ou assis à debout). Hypertension non contrôlée nécessitant une intervention clinique
• Femmes allaitantes/allaitantes/enceintes
• Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de double greffe de sang de cordon ombilical
• Progression ou récidive dans les 1 mois suivant la fin de la chimiothérapie à base de platine dans un contexte métastatique
• Critères d'exclusion supplémentaires pour l'olaparib + cédiranib : les patients peuvent ne présenter aucun signe de coagulopathie ou de diathèse hémorragique. L'anticoagulation thérapeutique pour les événements thromboemboliques antérieurs est autorisée. L'indication clinique de l'anticoagulation thérapeutique doit être clairement documentée avant l'inscription et doit être discutée avec l'investigateur principal (IP). Compte tenu du risque accru d'hémorragie grave associé au cédiranib, les patients qui prennent au moins 2 agents antithrombotiques, y compris, mais sans s'y limiter, les agents antiplaquettaires (anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]/aspirine, clopidogrel), l'héparine, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), la warfarine et un inhibiteur direct de la thrombine seront exclus
• Critères d'exclusion supplémentaires pour olaparib + AZD6738 : Un diagnostic d'ataxie télangiectasie
• Chirurgie majeure dans les 3 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure