MSの運動能力と認知能力に対する有酸素トレーニングの効果：構造的および機能的MRIを用いた探索的研究

この研究は、単中心、非薬理学的、縦断的、無作為化、盲検対照研究です。

被験者 研究者らは、拡張障害ステータススケール（EDSS）スコアが6以下で、治療医師による理学療法治療の適応がある右利きのMS患者40人を研究する。 患者はサンラファエレ病院神経科から募集されます。 性別と年齢が一致した右利きの健康な個人 (HC) 40 人も登録されます。 HCは患者の親族や研究担当者の知人から採用される。 HC の登録は、MS 患者で観察された治療後の変化が適応的であるか非適応的であるかを定義し、これらの変化の大きさを推定するために重要です。

対象基準を満たす対象者は、コンピューターによって生成されたシーケンスによってランダム化され、従来の運動リハビリテーション療法グループ (対照グループ) または有酸素トレーニング (実験グループ) への割り当てが決定されます。 コンピューター化されたランダム化ソフトウェアは、すべての患者を治療部門に割り当てるための個人コードを生成します。 これらのコードは不透明な封筒に入れられ、研究外部のオペレーターによって患者に届けられます。

したがって、参加者は、1 グループあたり 20 件の被験者からなる 4 つのグループに分割されます。

1. HC の実験グループ: 中強度のトレッドミルによる有酸素トレーニング。
2. HC の対照グループ: 受動的な可動性、ストレッチ、バランスのトレーニング。
3. MS患者の実験グループ: 中強度のトレッドミルによる有酸素トレーニング。

4. MS 患者の対照群: 受動的可動性、ストレッチ、バランスのトレーニング。

   包含基準(すべて)

   • 年齢: 18 ～ 65 歳。
   • イタリア語を母国語として話す。
   • 右利き;
   • 特別な運動能力はありません。
   • 追加の神経疾患、精神疾患、整形外科疾患、またはリウマチ疾患がないこと。
   • 正常または正常に矯正された視力。
   • MRI の禁忌はありません。
   • 研究の目的を理解し、署名されたインフォームドコンセントを提供する能力。

   MS 患者の場合、次の追加の包含基準が適用されます。

   • MS と診断された患者。
   • EDSS ≤6.0;
   • 研究登録の1か月以上前からの安定したMS治療。
   • スクリーニング来院の3か月以上前から再発がなく、ステロイドを使用していない。
   • 治療医師による理学療法治療の実施の指示。

   除外基準

   • 体系化されたトレーニングを定期的に実施している人。
   • 少なくとも3ヶ月間理学療法治療を行った患者。
   • 抗うつ薬、バクロフェン、向精神薬、ステロイド薬の併用療法、および疲労の対症療法。
   • アルコールまたは薬物乱用の病歴;
   • 妊娠中または授乳中。

   臨床的および機能的評価 すべての被験者は、研究に含める禁忌の可能性を排除するために、スクリーニング質問票および心電図を含む心臓学的評価を受け、その後、段階的な運動テストを受ける。

   段階的な演習テストでは、次のパラメータを測定できます。

   • ピーク酸素消費量 (VO2);
   • 最大ワット数;
   • 心拍数（単独労働および最大心拍数）。
   • 知覚された運動の割合（知覚された運動の評価のボーグスケール（RPE））。

   包含基準を満たす被験者は、前述の 4 つのグループにランダムに割り当てられます。

   すべての被験者は、臨床的、心臓学的、神経心理学的、および MRI 評価によって次の場所で評価されます。

   • ベースライン（リハビリテーション治療開始前） - T0、
   • 第 4 週 - T1、
   • 第 8 週 (研究終了) - T2。 治療終了後 3 か月後に臨床追跡調査が計画されています。

   各時点で、MS 患者は次の評価で評価されます。

   • 段階的な演習テスト。
   • EDSS スコアと MS Functional Composite (MSFC) の定義を使用した神経内科医による完全な神経学的評価。
   • 「機能的自立測定」（FIM）による日常生活活動における自律性の評価。
   • 痙性、修正アッシュワース スケールを評価します。
   • 疲労、Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) による。
   • うつ病、Beck Depression Inventory II (BDI-II) を使用。
   • 多発性硬化症の生活の質スケール (MSQOL-54) を通じて認識される生活の質。

   HC は MSFC、MFIS、BDI-II で評価されます。 すべての被験者は、「6 分間ウォーキング テスト」および「タイム アップ アンド ゴー」テストによって追加の運動面も評価されます。 最後に、参加者は、繰り返し可能な簡単な神経心理学的テスト、ディジット スパン (前方および後方)、および簡単な知能テストを使用して、神経心理学的評価を受けます。

   同じ時点で、すべての被験者は、サン ラッファエレ病院で利用可能な 3.0 テスラ スキャナーを使用して MR スキャンを実行します。 次の脳 MRI シーケンスが取得されます。

   1. デュアルエコー (DE) ターボ スピン エコー (SE)。
   2. 3D T1 強調高速フィールド エコー。
   3. SENSE (加速係数=2) および 35 の非共線方向に拡散勾配を適用したパルス SE 勾配エコー プラナー イメージング (EPI)。
   4. 安静状態（RS）状態での機能的MRI（fMRI）。
   5. 能動的認知タスク (ストループタスク) を伴う fMRI: イベント関連デザインを使用して、異なる種類の刺激、つまり一致する刺激、不一致な刺激、および中立的な刺激が提案されます。 参加者は、fMRI 互換の応答ボックスの 4 つのボタン (赤、緑、黄、青) を通じてインクの色に応答するように求められ、反応時間と精度が記録されます。

   臨床、神経心理学的、および MRI 評価の評価者は、参加者の割り当てに関しては盲目になります。

   安全性 疲労、呼吸困難、下肢の痛みの可能性があります。 有酸素トレーニングの実施（世界保健機関（WHO）の分類および米国スポーツ医学会によるリスククラスに属する）およびMRの実施に対して禁忌の可能性がある被験者（例：閉所恐怖症、ペースメーカー、妊娠など） .) は研究に登録されません。 副作用の発生は、各臨床訪問または治療セッションで記録されます。

   治療 各被験者の治療は 8 週間続きます。 各治療は 35 分間のトレーニングで構成され、週に 3 回実施されます。 実験治療と対照治療は両方とも、経験豊富な理学療法士 2 名 (臨床評価や機能評価に携わる理学療法士とは異なります) によって行われます。 実験グループの被験者 (患者と HC の両方) は、トレッドミルで中程度の強度 (固定時間および可変強度) の有酸素トレーニングを実行します。 トレーニングは直接法で個別に設定されます。最初のセッションでは、被験者は運動テスト中に測定された VO2 ピークの 46 ～ 63% に相当する心拍数 (HR) が得られる強度でトレーニングされます。後続のセッションでは、同じ心拍数を維持するために強度が増加し、心拍数は常に監視されます。 特定された強度のワークアウトは、各セッションで 30 分間維持され、その前後に数分間のウォームアップとクールダウンが行われます。 患者とHCの両方からなる対照群は、15分間の上肢および下肢および脊椎の受動的可動化、5分間の上肢および下肢のストレッチング、および10分間のバランストレーニングで構成される従来の非有酸素性理学療法トレーニングに従います。 。

   期間 各患者の治療期間は 8 週間です。 経過観察は治療終了後3ヶ月後に行います。

   MRI 解析 匿名化されたすべての MRI データは Linux ワークステーションに保存され、研究グループに従って文字 (A、B、C、D) でコード化されます (失明を防ぐため)。 すべての画像の後処理は、被験者の身元や治療の種類を知らない経験豊富な観察者によって実行されます。

   ベースラインで、T2 病変体積 (LV) が測定されます。 追跡調査時に新たな T2 可視病変がカウントされます。

   3D T1 画像では、正規化された脳の体積、ならびに正規化された WM および GM の体積が、ソフトウェア Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx) の断面バージョンを使用して定量化されます。 脳容積の縦方向の変化は、ソフトウェア Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA) の縦方向バージョンを使用して評価されます。

   GM 体積変化のパターンの定義 微分同相画像登録アルゴリズム (DARTEL) 法を使用したボクセルベース形態計測 (VBM) 手法を適用して、ベースラインでの患者と対照の異なるサブグループ間の GM 体積の差を決定します。

   テンソルベースの形態計測 (TBM) は、T1 および T2 における GM ボリュームの縦方向の領域変動をマッピングするために適用されます。

   Tract-based Spatial Statistics (TBSS) は、ベースラインでの微細構造の WM 異常のパターンと追跡調査中の変動を定義するために使用されます。

   fMRI データの分析 アクティブおよび RS fMRI データは、SPM12 を使用して前処理されます。 ストループタスク中の活性化は、SPM12 を使用して推定されます。 Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT) ソフトウェアを使用して、独立成分分析 (ICA) を使用して、RS fMRI データを空間的に独立したマップと時間経過に分解します。

   統計分析 人口統計学的、臨床的、機能的および神経心理学的変数、およびベースラインでの MRI 測定値は、必要に応じてカイ二乗、t 検定、または ANCOVA モデルを使用して比較されます。 正規分布の状態は、コルモゴロフ-スミルノフとシャピロ-ウィルクを使用し、推定ノンパラメトリック カーネル密度と Q プロットの視覚的評価を使用して検証されます。

   臨床測定値の経時的変化、RS 変動の関数平均および Z スコア平均を評価するために、二変量モデルのコンテキストで反復測定を考慮した統計的設計を使用して、縦断線形モデルが適用されます。 各患者の相関関係は、構造化されていない相関関係のマトリックスを使用して定量化されます。

   従属変数は、各時点 (治療の前後) におけるすべての参加者からの評価のベクトルになります。

   2 つの患者グループを一緒に考えると、線形モデルの相互作用「治療 x 時間」を考慮して、異なる治療の効果が評価されます。 p 値 <0.05 は、統計的に有意であるとみなされます。

   VBM、TBM、および fMRI アクティブタスクの統計分析は、SPM12 ソフトウェアを使用して実行されます (全脳分析、p <0.05、家族ごとの誤差 [FWE]、多重比較のために補正)。

   ベースラインでの治療群と対照群の間の平均拡散率と分数異方性値のボクセルごとの違い、およびフォローアップでのそれらの群内変化が、順列法（FSL内の「ランダム化」プログラム）および2サンプルおよび対応のあるt検定を使用してテストされます。 、必要に応じて (p<0.05 FWE）。

   線形回帰分析 (SPM12 を使用) を使用して、fMRI 活性化と臨床および神経心理学的データの間の相関関係を評価します。

   サンプルサイズの計算 プロジェクトの探索的性質を考慮して、研究のサンプルサイズは実現可能性も考慮して計算されています。 パワーの研究では、被験者数 n=40、タイプ I 誤差 alpha=0.05 の 2 つの連続変数の場合、検出力 0.90 で少なくとも 0.48 に等しい有意なピアソン相関と、平衡型間の標準化された差を検出できることが示されました。グループは 0.8 に等しく、検出力は 0.90 です。 さらに、このプロジェクトで計画されているサンプル サイズは、通常、fMRI 解析のパフォーマンスに適切であると考えられます。

   倫理的および規制上の考慮事項 この臨床研究は、第 18 回世界医学総会 (ヘルシンキ、1964 年) によって定められた原則と、世界医学総会および医療技術要件調和国際評議会によって定められた該当するすべての修正に従って実施されます。医薬品の適正臨床基準 (Good Clinical Practice) に関する人間用医薬品 (ICH) ガイドライン。

   この臨床研究は、すべての国際法および規制、臨床試験が実施される国の国内法および規制、および適用されるガイドラインに従って実施されます。