Effetti dell'allenamento aerobico sulle prestazioni motorie e cognitive nella SM: uno studio esplorativo con risonanza magnetica strutturale e funzionale

Questo studio è uno studio monocentrico, non farmacologico, longitudinale, randomizzato, cieco, controllato.

Soggetti Gli investigatori studieranno 40 pazienti con SM destrimani con punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≤6 e un'indicazione per eseguire un trattamento fisioterapico da parte del medico curante. I pazienti saranno reclutati dal Dipartimento di Neurologia dell'Ospedale San Raffaele. Saranno inoltre arruolati quaranta individui sani (HC) della mano destra abbinati per sesso ed età. L'HC sarà reclutato tra i parenti dei pazienti o conoscenti del personale dello studio. L'arruolamento di HC è fondamentale per definire se i cambiamenti post-trattamento osservati nei pazienti con SM sono adattivi o disadattivi e per stimare l'entità di queste alterazioni.

I soggetti che soddisferanno i criteri di inclusione verranno quindi randomizzati attraverso una sequenza generata dal computer per determinare la loro assegnazione al gruppo di terapia riabilitativa motoria convenzionale (gruppo di controllo) o all'allenamento aerobico (gruppo sperimentale). Il software di randomizzazione computerizzato genererà codici personali per assegnare ogni paziente a un braccio di trattamento. Tali codici verranno inseriti in buste opache e consegnati al paziente da un operatore esterno allo studio.

Pertanto, i partecipanti saranno divisi in 4 gruppi di 20 soggetti per gruppo:

1. Gruppo sperimentale di HC: allenamento aerobico su tapis roulant a intensità moderata;
2. Gruppo di controllo di HC: allenamento della mobilità passiva, stretching ed equilibrio;
3. Gruppo sperimentale di pazienti con SM: allenamento aerobico su tapis roulant a intensità moderata;

4. Gruppo di controllo di pazienti affetti da SM: allenamento della mobilità passiva, stretching ed equilibrio.

   Criteri di inclusione (tutti)

   • Età: 18-65 anni;
   • Madrelingua italiana parlata;
   • Destro;
   • Nessuna particolare abilità motoria;
   • Nessuna ulteriore malattia neurologica, psichiatrica, ortopedica o reumatologica;
   • Visione normale o da corretta a normale;
   • Nessuna controindicazione alla risonanza magnetica;
   • Capacità di comprendere lo scopo dello studio e fornire il consenso informato firmato.

   Per i pazienti con SM, verranno applicati i seguenti criteri di inclusione aggiuntivi:

   • Pazienti con diagnosi di SM;
   • EDSS ≤6.0;
   • Trattamento stabile della SM da ≥1 mese prima dell'arruolamento nello studio;
   • Recidiva e senza steroidi da ≥3 mesi prima della visita di screening;
   • Un'indicazione per eseguire un trattamento fisioterapico da parte del medico curante.

   Criteri di esclusione

   • Persone che svolgono regolarmente una formazione strutturata;
   • Pazienti che hanno effettuato un trattamento fisioterapico per almeno 3 mesi;
   • Terapia concomitante con farmaci antidepressivi, baclofen, psicoattivi e steroidi, nonché trattamento sintomatico per la fatica;
   • Storia di abuso di alcol o sostanze;
   • Gravidanza o allattamento.

   Valutazione clinica e funzionale Tutti i soggetti saranno sottoposti a un questionario di screening ea una valutazione cardiologica, compreso l'elettrocardiogramma, seguita da un test da sforzo graduato, al fine di escludere possibili controindicazioni all'inclusione nello studio.

   La prova da sforzo graduata consentirà di misurare i seguenti parametri:

   • picco di consumo di ossigeno (VO2);
   • potenza massima;
   • frequenza cardiaca (isolabour e massima);
   • tasso di sforzo percepito (scala Borg di valutazione dello sforzo percepito (RPE)).

   I soggetti che soddisferanno i criteri di inclusione saranno randomizzati nei quattro gruppi precedentemente descritti.

   Tutti i soggetti saranno valutati con valutazioni cliniche, cardiologiche, neuropsicologiche e MRI presso:

   • basale (prima dell'inizio del trattamento riabilitativo) - T0,
   • Settimana 4 - T1,
   • Settimana 8 (fine dello studio) - T2. È stato programmato un follow-up clinico a 3 mesi dalla fine del trattamento.

   Ad ogni punto temporale, i pazienti con SM saranno valutati con le seguenti valutazioni:

   • Test da sforzo graduato;
   • Valutazione neurologica completa da parte di un neurologo con definizione del punteggio EDSS e del MS Functional Composite (MSFC);
   • Valutazione dell'autonomia nelle attività della vita quotidiana, attraverso la "Misurazione dell'Indipendenza Funzionale" (FIM);
   • Spasticità, valutando la scala di Ashworth modificata;
   • Fatica, attraverso la Modified Fatigue Impact Scale (MFIS);
   • Depressione, utilizzando il Beck Depression Inventory II (BDI-II);
   • Qualità della vita percepita, attraverso la Multiple Sclerosis Quality of Life Scale (MSQOL-54).

   L'HC sarà valutato con MSFC, MFIS e BDI-II. Tutti i soggetti saranno inoltre valutati su ulteriori aspetti motori mediante il "6 minutes walking test" e il test "Time up and go". Infine, i partecipanti saranno sottoposti a una valutazione neuropsicologica, utilizzando la Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, il Digit Span (avanti e indietro) e il Brief Test of Intelligence.

   Allo stesso tempo, tutti i soggetti eseguiranno una scansione RM, utilizzando uno scanner 3.0 Tesla, disponibile presso l'Ospedale San Raffaele. Verranno acquisite le seguenti sequenze MRI cerebrali:

   1. Dual-echo (DE) turbo spin echo (SE);
   2. Eco di campo rapido pesato T1 3D;
   3. Imaging planare ecografico a gradiente SE pulsato (EPI) con SENSE (fattore di accelerazione = 2) e gradienti di diffusione applicati in 35 direzioni non collineari;
   4. RM funzionale (fMRI) in condizione di Resting State (RS);
   5. fMRI con un compito cognitivo attivo (Stroop task): utilizzando un disegno relativo all'evento, verranno proposti diversi tipi di stimoli, ovvero stimoli congruenti, incongruenti e neutri. Ai partecipanti verrà chiesto di rispondere al colore dell'inchiostro attraverso quattro pulsanti (rosso, verde, giallo, blu) di una scatola di risposta compatibile con fMRI, che registrerà i tempi di reazione e la precisione.

   I valutatori delle valutazioni cliniche, neuropsicologiche e MRI saranno ciechi rispetto all'assegnazione dei partecipanti.

   Sicurezza Possibile affaticamento, dispnea, dolore agli arti inferiori. Soggetti con possibili controindicazioni all'esecuzione di un allenamento aerobico (appartenenti a classi di rischio secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e dell'American College of Sports Medicine) e all'esecuzione della RM (es. claustrofobia, pacemaker, gravidanza, ecc. .) non saranno iscritti allo studio. L'insorgenza di effetti collaterali sarà registrata ad ogni visita clinica o sessione di trattamento.

   Trattamento Per ogni soggetto, il trattamento durerà 8 settimane. Ogni trattamento consisterà in 35 minuti di allenamento, somministrati 3 volte a settimana. Sia il trattamento sperimentale che quello di controllo saranno eseguiti da due fisioterapisti esperti (diversi da quelli coinvolti nelle valutazioni cliniche e funzionali). I soggetti dei gruppi sperimentali (sia pazienti che HC) svolgeranno un allenamento aerobico di intensità moderata (tempo fisso e intensità variabile) su tapis roulant. L'allenamento sarà impostato individualmente tramite metodo diretto: durante la prima sessione, il soggetto sarà allenato ad un'intensità tale da ottenere la frequenza cardiaca (FC) corrispondente al 46-63% del picco di VO2 misurato durante la prova da sforzo; nelle sedute successive l'intensità aumenterà per mantenere la stessa FC, che sarà sempre monitorata. L'intensità di allenamento individuata verrà mantenuta per 30 minuti per ogni sessione, preceduta e seguita da alcuni minuti di riscaldamento e defaticamento. I gruppi di controllo di pazienti e HC seguiranno un allenamento fisioterapico convenzionale non aerobico, strutturato in: 15 minuti di mobilizzazione passiva degli arti superiori e inferiori e della colonna vertebrale, 5 minuti di stretching degli arti superiori e inferiori e 10 minuti di allenamento dell'equilibrio .

   Durata Il periodo di trattamento per ciascun paziente è di 8 settimane. Le visite di follow-up avverranno 3 mesi dopo la fine del trattamento.

   Analisi MRI Tutti i dati MRI resi anonimi verranno salvati su una workstation Linux e codificati con lettere (A, B, C, D) in base al gruppo di studio (per preservare la cecità). Tutta la post-elaborazione delle immagini sarà eseguita da un osservatore esperto ignaro dell'identità dei soggetti e del tipo di trattamento.

   Al basale, verranno misurati i volumi delle lesioni T2 (LV). Verranno conteggiate le nuove lesioni visibili in T2 al follow-up.

   Sulle immagini 3D T1, il volume cerebrale normalizzato, così come i volumi normalizzati di WM e GM saranno quantificati utilizzando la versione cross-sectional del software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). I cambiamenti longitudinali dei volumi cerebrali saranno valutati con la versione longitudinale del software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   La definizione dei pattern delle variazioni del volume GM Verrà applicata la morfometria basata su voxel (VBM) con il metodo Diffeomorphic Image Registration Algorithm (DARTEL) per determinare le differenze dei volumi GM tra diversi sottogruppi di pazienti e controlli al basale.

   La morfometria tensoriale (TBM) verrà applicata per mappare le variazioni regionali longitudinali del volume GM a T1 e T2.

   La statistica spaziale basata sui tratti (TBSS) verrà utilizzata per definire i pattern delle anomalie microstrutturali della WM al basale e le loro variazioni durante il follow-up.

   Analisi dei dati fMRI I dati attivi e RS fMRI saranno pre-elaborati utilizzando SPM12. Le attivazioni durante il task Stroop saranno stimate utilizzando SPM12. Un'analisi dei componenti indipendente (ICA) verrà utilizzata per scomporre i dati RS fMRI in mappe e corsi temporali spazialmente indipendenti, utilizzando il software Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Analisi statistica Le variabili demografiche, cliniche, funzionali e neuropsicologiche, nonché le misure MRI al basale saranno confrontate utilizzando i modelli Chi-quadrato, t-test o ANCOVA a seconda dei casi. La condizione di una distribuzione normale sarà verificata utilizzando Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-Wilk, nonché con la valutazione visiva della densità non parametrica stimata del Kernel e del Q-plot.

   Per valutare i cambiamenti nel tempo delle misure cliniche, funzionali e della media Z-score delle fluttuazioni RS, verranno applicati modelli lineari longitudinali utilizzando un disegno statistico che tiene conto delle misure ripetute nel contesto di un modello bivariato. Le correlazioni in ogni paziente saranno quantificate con una matrice di correlazioni non strutturata.

   La variabile dipendente sarà il vettore della valutazione di tutti i partecipanti in ogni momento (prima e dopo il trattamento).

   Considerando insieme i due gruppi di pazienti, gli effetti del diverso trattamento saranno valutati considerando l'interazione incrociata "trattamento x tempo" nel modello lineare. Un valore p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

   Le analisi statistiche del compito attivo VBM, TBM e fMRI saranno eseguite utilizzando il software SPM12 (analisi dell'intero cervello, p <0,05, errore familiare [FWE], corretto per confronti multipli).

   Verranno testate le differenze Voxelwise dei valori di diffusività media e di anisotropia frazionaria tra i gruppi di trattamento e di controllo al basale e le loro modifiche all'interno del gruppo al follow-up, utilizzando un metodo di permutazione (programma "Randomize" all'interno di FSL) e test t a due campioni e appaiati , a seconda dei casi (p<0,05 FWE).

   L'analisi di regressione lineare (utilizzando SPM12) sarà utilizzata per valutare le correlazioni tra attivazioni fMRI e dati clinici e neuropsicologici.

   Calcolo della dimensione del campione Data la natura esplorativa del progetto, la dimensione del campione dello studio è stata calcolata tenendo conto anche della sua fattibilità. Lo studio della potenza ha mostrato che, per due variabili continue, con n=40 soggetti e un errore di tipo I alpha= 0.05, saremo in grado di rilevare una correlazione di Pearson significativa almeno pari a 0.48 con una potenza di 0.90 e una differenza standardizzata tra gruppi pari a 0,8 con una potenza di 0,90. Inoltre, la dimensione del campione pianificata in questo progetto è generalmente considerata adeguata per l'esecuzione di un'analisi fMRI.

   Considerazioni etiche e normative Questo studio clinico sarà condotto in conformità con i principi stabiliti dalla 18a Assemblea medica mondiale (Helsinki, 1964) e tutti gli emendamenti applicabili stabiliti dalle Assemblee mediche mondiali e dal Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per Linee guida per la buona pratica clinica dei prodotti farmaceutici per uso umano (ICH).

   Questo studio clinico sarà condotto in conformità con tutte le leggi e i regolamenti internazionali e le leggi e i regolamenti nazionali del paese o dei paesi in cui viene condotto lo studio clinico, nonché di tutte le linee guida applicabili.