Aerob træningseffekter på motoriske og kognitive præstationer i MS: en eksplorativ undersøgelse med strukturel og funktionel MR

Denne undersøgelse er en monocentrisk, ikke-farmakologisk, longitudinel, randomiseret, blind, kontrolleret undersøgelse.

Forsøgspersoner Efterforskerne vil studere 40 højrehåndede MS-patienter med Expanded Disability Status Scale (EDSS) score ≤6 og en indikation for at udføre en fysioterapibehandling af den behandlende læge. Patienter vil blive rekrutteret fra afdelingen for neurologi, San Raffaele Hospital. Fyrre køns- og aldersmatchede højrehåndede raske individer (HC) vil også blive tilmeldt. HC vil blive rekrutteret fra patienternes pårørende eller bekendte til undersøgelsespersonalet. Tilmelding af HC er afgørende for at definere, om ændringer efter behandling, der er observeret hos MS-patienter, er adaptive eller maladaptive, og for at estimere størrelsen af ​​disse ændringer.

Forsøgspersoner, der vil opfylde inklusionskriterierne, vil derefter blive randomiseret gennem en sekvens genereret af computeren for at bestemme deres tildeling til den konventionelle motoriske rehabiliteringsterapigruppe (kontrolgruppe) eller til den aerobe træning (eksperimentel gruppe). Den computeriserede randomiseringssoftware vil generere personlige koder for at allokere hver patient til en behandlingsarm. Disse koder vil blive anbragt i uigennemsigtige kuverter og leveret til patienten af ​​en operatør uden for undersøgelsen.

Deltagerne vil således blive opdelt i 4 grupper af 20 emner pr. gruppe:

1. Eksperimentel gruppe af HC: aerob træning med løbebånd ved moderat intensitet;
2. Kontrolgruppe af HC: træning af passiv mobilitet, udstrækning og balance;
3. Eksperimentel gruppe af MS-patienter: aerob træning med løbebånd ved moderat intensitet;

4. Kontrolgruppe af MS-patienter: træning af passiv mobilitet, udstrækning og balance.

   Inklusionskriterier (alle)

   • Alder: 18-65 år;
   • taler italiensk som modersmål;
   • Højrehåndet;
   • Ingen særlige motoriske færdigheder;
   • Ingen yderligere neurologiske, psykiatriske, ortopædiske eller reumatologiske sygdomme;
   • Normalt eller korrigeret til normalt syn;
   • Ingen MRI kontraindikationer;
   • Evne til at forstå formålet med undersøgelsen og give underskrevet informeret samtykke.

   For MS-patienter vil følgende yderligere inklusionskriterier blive anvendt:

   • Patienter med en MS-diagnose;
   • EDSS ≤6,0;
   • Stabil MS-behandling fra ≥1 måned før tilmelding til studiet;
   • Tilbagefalds- og steroidfri fra ≥3 måneder før screeningsbesøg;
   • En indikation for at udføre en fysioterapibehandling af den behandlende læge.

   Eksklusionskriterier

   • Personer, der regelmæssigt udfører en struktureret træning;
   • Patienter, der udførte en fysioterapibehandling i mindst 3 måneder;
   • Samtidig behandling med antidepressiva, baclofen, psykoaktive midler og steroider samt symptomatisk behandling for træthed;
   • Historie om alkohol- eller stofmisbrug;
   • Graviditet eller amning.

   Klinisk og funktionel vurdering Alle forsøgspersoner vil gennemgå et screeningsspørgeskema og en kardiologisk evaluering, inklusive elektrokardiogram, efterfulgt af en gradueret anstrengelsestest, for at udelukke mulige kontraindikationer for inklusion i undersøgelsen.

   Den graderede træningstest vil tillade at måle følgende parametre:

   • maksimalt iltforbrug (VO2);
   • maksimal watt;
   • hjertefrekvens (isolabour og maksimum);
   • rate of perceived anstrengelse (Borg-skalaen for vurdering af opfattet anstrengelse (RPE)).

   Forsøgspersoner, der vil opfylde inklusionskriterierne, vil blive randomiseret til de fire tidligere beskrevne grupper.

   Alle emner vil blive vurderet med kliniske, kardiologiske, neuropsykologiske og MR-evalueringer på:

   • baseline (før starten af ​​rehabiliteringsbehandlingen) - T0,
   • Uge 4 - T1,
   • Uge 8 (undersøgelsens afslutning) - T2. Der er planlagt en klinisk opfølgning 3 måneder efter endt behandling.

   På hvert tidspunkt vil MS-patienter blive evalueret med følgende vurderinger:

   • Gradueret træningstest;
   • Komplet neurologisk evaluering af en neurolog med definitionen af ​​EDSS-score og MS Functional Composite (MSFC);
   • Vurdering af autonomi i dagligdagens aktiviteter gennem "Functional Independence Measurement" (FIM);
   • Spasticitet, evaluering af den modificerede Ashworth-skala;
   • Træthed gennem Modified Fatigue Impact Scale (MFIS);
   • Depression ved brug af Beck Depression Inventory II (BDI-II);
   • Opfattet livskvalitet, gennem Multiple Sclerosis Quality of Life Scale (MSQOL-54).

   HC vil blive evalueret med MSFC, MFIS og BDI-II. Alle forsøgspersoner vil også blive evalueret på yderligere motoriske aspekter ved "6 minutters gangtest" og "Time up and go" testen. Til sidst vil deltagerne gennemgå en neuropsykologisk vurdering ved at bruge det korte repeterbare batteri af neuropsykologiske tests, cifferspændet (fremad og bagud) og den korte intelligenstest.

   På samme tidspunkter vil alle forsøgspersoner udføre en MR-scanning ved hjælp af en 3.0 Tesla-scanner, tilgængelig på San Raffaele Hospital. Følgende hjerne-MR-sekvenser vil blive erhvervet:

   1. Dual-ekko (DE) turbo spin ekko (SE);
   2. 3D T1-vægtet hurtigt feltekko;
   3. Pulsed-SE gradient echo planar imaging (EPI) med SENSE (accelerationsfaktor=2) og diffusionsgradienter anvendt i 35 ikke-kollineære retninger;
   4. funktionel MR (fMRI) i hviletilstand (RS) tilstand;
   5. fMRI med en aktiv kognitiv opgave (Stroop-opgave): ved hjælp af et begivenhedsrelateret design vil det blive foreslået forskellige typer stimuli, dvs. kongruente, inkongruente og neutrale stimuli. Deltagerne vil blive bedt om at reagere på blækkets farve gennem fire knapper (rød, grøn, gul, blå) på en fMRI-kompatibel svarboks, som registrerer reaktionstider og nøjagtighed.

   Bedømmere af kliniske, neuropsykologiske og MR-evalueringer vil være blinde med hensyn til deltagertildeling.

   Sikkerhed Mulig træthed, dyspnø, smerter i underekstremiteterne. Emner med mulige kontraindikationer til udførelse af en aerob træning (der hører til risikoklasser i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation og til American College of Sports Medicine) og udførelsen af ​​MR (f.eks. klaustrofobi, pacemakere, graviditet osv. .) vil ikke blive tilmeldt undersøgelsen. Forekomsten af ​​bivirkninger vil blive registreret ved hvert klinisk besøg eller behandlingssession.

   Behandling For hvert forsøgsperson vil behandlingen vare 8 uger. Hver behandling vil bestå af 35 minutters træning, administreret 3 gange om ugen. Både eksperimentel og kontrolbehandling vil blive udført af to erfarne fysioterapeuter (forskellige fra dem, der er involveret i kliniske og funktionelle evalueringer). Forsøgspersonerne i forsøgsgrupperne (både patienter og HC) vil udføre en aerob træning af moderat intensitet (fast tid og variabel intensitet) på et løbebånd. Træningen vil blive indstillet individuelt via direkte metode: under den første session vil forsøgspersonen blive trænet med en intensitet, der får pulsen (HR) svarende til 46-63 % af VO2 peak målt under træningstesten; i efterfølgende sessioner vil intensiteten stige for at opretholde den samme HR, som altid vil blive overvåget. Den identificerede intensitetstræning vil blive vedligeholdt i 30 minutter hver session, efterfulgt af et par minutters opvarmning og nedkøling. Kontrolgrupper af både patienter og HC vil følge en konventionel ikke-aerob fysioterapitræning, struktureret i: 15 minutters passiv mobilisering af øvre og nedre lemmer og rygsøjle, 5 minutters strækning af øvre og nedre lemmer og 10 minutters balancetræning .

   Varighed Behandlingsperioden for hver patient er 8 uger. Opfølgningsbesøg vil finde sted 3 måneder efter endt behandling.

   MR-analyse Alle anonymiserede MR-data vil blive gemt på en Linux-arbejdsstation og kodet med bogstaver (A,B,C,D) i henhold til undersøgelsesgruppen (for at bevare blindhed). Al billedefterbehandling vil blive udført af en erfaren observatør, der ikke er klar over emnets identitet og type behandling.

   Ved baseline vil T2 læsionsvolumener (LV) blive målt. Nye T2-synlige læsioner ved opfølgning vil blive talt.

   På 3D T1-billeder vil det normaliserede hjernevolumen såvel som de normaliserede WM- og GM-volumener blive kvantificeret ved hjælp af tværsnitsversionen af ​​softwaren Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Langsgående ændringer af hjernevolumener vil blive evalueret med den langsgående version af softwaren Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Definition af mønstrene for GM-volumenændringer Voxel-baseret morfometri (VBM) med Diffeomorphic Image Registration Algorithm (DARTEL) metode vil blive anvendt til at bestemme forskellene i GM-volumener mellem forskellige undergrupper af patienter og kontroller ved baseline.

   Tensor-baseret morfometri (TBM) vil blive anvendt til at kortlægge de langsgående regionale variationer af GM-volumen ved T1 og T2.

   Tract-based Spatial Statistics (TBSS) vil blive brugt til at definere mønstrene for de mikrostrukturelle WM-abnormiteter ved baseline og deres variationer under opfølgningen.

   Analyse af fMRI-data Aktive og RS fMRI-data vil blive forbehandlet med SPM12. Aktiveringer under Stroop-opgaven vil blive estimeret ved hjælp af SPM12. En uafhængig komponentanalyse (ICA) vil blive brugt til at dekomponere RS fMRI-data til rumligt uafhængige kort og tidsforløb ved hjælp af Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT) software.

   Statistisk analyse Demografiske, kliniske, funktionelle og neuropsykologiske variabler samt MR-målinger ved baseline vil blive sammenlignet ved brug af Chi-Square, t-test eller ANCOVA modeller efter behov. Betingelsen for en normal fordeling vil blive verificeret ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov og Shapiro-Wilk, samt med den visuelle vurdering af den estimerede ikke-parametriske kernedensitet og Q-plot.

   For at vurdere ændringer over tid af kliniske mål, funktionelle og Z-score gennemsnit af RS-udsving, vil longitudinelle lineære modeller blive anvendt ved hjælp af et statistisk design, der tager højde for de gentagne mål i sammenhæng med en bivariat model. Korrelationerne i hver patient vil blive kvantificeret med en matrix af sammenhænge ustruktureret.

   Den afhængige variabel vil være vektoren for vurderingen fra alle deltagere på hvert tidspunkt (før og efter behandling).

   I betragtning af de to grupper af patienter under ét, vil effekterne af forskellig behandling blive evalueret under hensyntagen til krydsinteraktionen "behandling x tid" i den lineære model. En p-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

   Statistiske analyser af VBM'en, TBM'en og den aktive fMRI-opgave vil blive udført ved hjælp af SPM12-softwaren (helhjerneanalyse, p <0,05, familiemæssig fejl [FWE], korrigeret for flere sammenligninger).

   Voxelvise forskelle i gennemsnitlig diffusivitet og fraktioneret anisotropi-værdier mellem behandlings- og kontrolgrupper ved baseline, og deres interne gruppeændringer ved opfølgning vil blive testet ved hjælp af en permutationsmetode ("Randomize"-program inden for FSL) og to-prøver og parrede t-tests som passende (p<0,05 FWE).

   Lineær regressionsanalyse (ved hjælp af SPM12) vil blive brugt til at vurdere korrelationerne mellem fMRI-aktiveringer og kliniske og neuropsykologiske data.

   Beregning af stikprøvestørrelse I betragtning af projektets eksplorative karakter er undersøgelsens stikprøvestørrelse også blevet beregnet under hensyntagen til dens gennemførlighed. Powerens undersøgelse viste, at for to kontinuerte variable, med n=40 forsøgspersoner og en type I fejl alfa=0,05, vil vi være i stand til at detektere en signifikant Pearson-korrelation mindst lig med 0,48 med en potens på 0,90 og en standardiseret forskel mellem balanceret grupper lig med 0,8 med en potens på 0,90. Ydermere anses prøvestørrelsen, der er planlagt i dette projekt, normalt for at være tilstrækkelig til udførelsen af ​​en fMRI-analyse.

   Etiske og regulatoriske overvejelser Denne kliniske undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne fastlagt af den 18. Verdensmedicinske Forsamling (Helsinki, 1964) og alle relevante ændringer fastsat af World Medical Assemblys og Det Internationale Råd for Harmonisering af Tekniske Krav for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis.

   Denne kliniske undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med alle internationale love og regler og nationale love og regler i det eller de lande, hvor det kliniske forsøg udføres, samt eventuelle gældende retningslinjer.